Nature Genetics
FAME方法揭示基因组范围内的多基因互作信号

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该研究提出了一种高效的统计方法FAME，用于检测大规模生物样本中的基因-基因互作效应，具有良好的校准和稳健性，适用于复杂性状的全基因组分析。

 

文献概述

本文《A biobank-scale test of marginal epistasis reveals genome-wide signals of polygenic interaction effects》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了FAME方法在检测大规模生物样本中基因-基因互作效应的应用。该方法计算高效，能够应用于UK Biobank和All of Us（AoU）数据集，识别出16个具有显著多基因互作信号的SNP-性状对，进一步验证了基因组互作在复杂性状中的重要性。

背景知识

基因-基因互作（epistasis）在复杂性状遗传变异中的作用长期以来因统计和计算挑战而难以全面解析。传统方法在全基因组范围内搜索互作效应时，受限于多重检验校正和计算效率。近年来，基于方差分量模型的聚合互作检测方法（如MAPIT）提供了新的研究框架，但其在大规模数据中的应用仍显不足。本研究提出FAME，采用随机化矩估计方法（MoM）显著提升计算效率，使全基因组范围的互作检测成为可能。研究团队在UK Biobank的30万个体中检测53个定量性状，识别出16个显著互作信号，并在AoU数据中完成外部验证，为理解复杂性状的多基因调控提供了新的视角。

 

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研究方法与实验

FAME基于随机化矩估计方法（MoM）实现高效方差分量计算，可同时检测加性效应和目标SNP的互作方差。研究者在模拟数据中验证其校准性和稳健性，通过调整连锁不平衡（LD）区域内的加性效应，避免假阳性信号。在UK Biobank数据中，FAME检测全基因组范围内15,601个GWAS显著SNP的互作效应，并进一步在AoU数据中完成外部复制验证。此外，研究还通过染色体定位分析，将互作信号分为本地（cis）和远端（trans）两类，结合功能基因组数据（如eQTL和pQTL）解析潜在的调控机制。

关键结论与观点

• FAME在模拟数据中表现出良好的校准性，即使在非线性协变量、基因-环境互作和异方差噪声等模型误设条件下仍能保持稳定。
• 在UK Biobank数据中，FAME检测到16个显著的性状-SNP互作对，其中12个信号在AoU数据中成功复制。
• 本地（cis）和远端（trans）染色体互作分析表明，部分SNP互作效应与目标基因附近的调控区域相关，而远端信号则涉及跨染色体调控机制。
• 功能注释分析显示，互作SNP富集于转录因子结合位点，尤其是与代谢调控相关的GATA和核激素受体家族。
• 研究发现，互作方差（h²gxg,t）在多个性状中可解释的变异比例显著高于单SNP加性效应（h²gwas,t），表明多基因背景对单一SNP表型效应具有显著调制作用。

研究意义与展望

本研究为大规模人群基因组中检测基因互作提供了新的高效方法，支持复杂性状的多基因调控模型。未来可进一步扩展FAME以检测更复杂的协调性互作（coordinated epistasis）模式，并结合功能基因组和调控网络数据解析基因互作的生物学基础。此外，FAME在不同人群中的适用性研究，将有助于改善遗传预测模型的跨人群迁移性和解释性差异。

 

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结语

本研究通过FAME方法在生物样本库规模上首次系统性检测到多基因互作信号，为复杂性状的遗传调控机制提供了新证据。研究不仅展示了互作效应在全基因组范围的存在，还揭示其在不同染色体区域的分布特点及功能富集模式。这些发现有助于理解复杂性状的变异来源，推动表型预测模型的改进，并为个性化医疗和跨人群遗传研究提供新的分析工具。

 

Boyang Fu, Ali Pazokitoroudi, Zhuozheng Shi, Noah Zaitlen, and Sriram Sankararaman. A biobank-scale test of marginal epistasis reveals genome-wide signals of polygenic interaction effects. Nature Genetics.