Nature Methods
Nicheformer模型助力单细胞与空间组学分析

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该研究提出了一种基于Transformer架构的Nicheformer基础模型，通过整合单细胞和空间转录组数据，实现了对细胞空间微环境的精准预测，解决了传统单细胞测序无法获取空间信息的局限性。

 

文献概述

本文《Nicheformer: a foundation model for single-cell and spatial omics》，发表于《Nature Methods》杂志，回顾并总结了单细胞与空间转录组学数据整合分析的最新进展。研究团队开发了一种新的基础模型——Nicheformer，通过大规模训练，成功捕捉细胞空间微环境特征，从而实现了从空间组学数据向非空间单细胞RNA测序数据的有效信息转移。

背景知识

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术虽然在细胞异质性研究中广泛应用，但其依赖于细胞解离，丢失了细胞在组织中的原始空间信息。近年来，图像引导的空间转录组学技术如MERFISH、CosMx、Xenium等提供了细胞空间位置信息，但其基因检测通量有限。本研究通过整合超过1.1亿个细胞的多模态数据，构建了SpatialCorpus-110M数据库，为模型训练提供了坚实基础。Nicheformer在空间标签预测、细胞微环境推断等任务中显著优于传统方法，特别是在跨模态数据迁移方面展现出强大潜力。

 

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研究方法与实验

Nicheformer采用Transformer架构，输入长度为1500个基因token，通过训练模型识别空间组学与单细胞测序数据中的细胞类型、区域和微环境特征。研究团队使用SpatialCorpus-110M进行预训练，其中包含5700万解离细胞和5300万空间解析细胞，覆盖73种组织，1000多个供体。模型训练过程中引入物种、模态和测序技术的上下文token，以提升跨模态识别能力。此外，研究还引入了空间邻域分析，定义不同半径下的细胞密度和类型组成，并通过线性探针和微调策略进行模型评估。

关键结论与观点

• Nicheformer在空间细胞类型、微环境和区域预测任务中均优于现有模型（如Geneformer、scGPT、UCE等）。
• 模型在不同测序技术（MERFISH、CosMx、Xenium）中均能稳定预测细胞邻域组成，且性能随邻域大小增加而提升。
• 模型具有高度可迁移性，仅使用1%训练数据仍能保持较高预测准确率。
• 通过分析模型的注意力机制，发现其能够识别性别相关的基因表达差异，如AVPV区域的Igf2、Calb2等基因。
• Nicheformer在空间信息缺失时仍能通过嵌入向量推断细胞空间位置，提升非空间scRNA-seq数据的生物学解释力。

研究意义与展望

该模型为单细胞与空间组学数据的整合分析提供了统一框架，有望推动跨组织、跨物种、跨技术的细胞功能研究与微环境分析。未来可扩展至多组学整合，如蛋白质组、代谢组与空间信息的联合建模，进一步提升细胞功能与状态的识别能力。

 

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结语

本研究构建了Nicheformer这一新型基础模型，通过大规模单细胞与空间转录组数据的联合训练，成功实现了细胞空间信息的迁移预测。该模型在空间细胞类型识别、微环境推断、区域定位等任务中表现优异，尤其在低数据量训练下仍保持稳定性能。Nicheformer的提出为单细胞测序数据的高维空间解析提供了新工具，有助于提升非空间数据的生物学意义，推动组织微环境与细胞通讯研究的进一步发展。

 

Alejandro Tejada-Lapuerta, Anna C Schaar, Robert Gutgesell, Mojtaba Bahrami, and Fabian J Theis. Nicheformer: a foundation model for single-cell and spatial omics. Nature Methods.