Nature Genetics
Stable clonal contribution of lineage-restricted stem cells to human hematopoiesis
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该研究通过高通量基因突变追踪技术，系统分析了人血细胞生成中长期存在的造血干细胞克隆及其在不同血细胞谱系中的稳定贡献模式，揭示了血细胞生成过程中克隆稳定性和层级分化编程的分子基础，为理解造血干细胞异质性及衰老相关血细胞生成变化提供了重要线索。
文献概述
本文《Stable clonal contribution of lineage-restricted stem cells to human hematopoiesis》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了在健康老年人群中通过体细胞突变筛查鉴定扩增的造血干细胞克隆，并利用长期追踪技术分析其在不同血细胞谱系中的贡献。研究进一步结合全基因组测序与系统发育分析，揭示了人类造血干细胞在衰老过程中呈现出的谱系限制性或偏倚性分化模式，并通过移植实验验证这些模式的稳定性。文章为理解造血干细胞功能异质性、克隆演化与衰老相关血细胞生成变化提供了关键证据。
背景知识
造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）是维持血液系统稳态和应对血液系统挑战的关键细胞类型。然而，由于人类HSC数量庞大（约50,000–200,000）且功能异质性强，传统技术难以追踪其在稳态造血中的克隆贡献，尤其是红细胞和血小板谱系。近年来，克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）的研究为解析人类HSC功能提供了新思路，即通过追踪携带CH驱动突变的HSC克隆，可间接评估其在不同血细胞谱系中的分化模式。然而，大多数研究仅基于单一时间点，缺乏纵向追踪，亦未涵盖全部血细胞谱系。该研究首次系统评估了不同血细胞谱系中HSC克隆的长期稳定贡献，结合体细胞突变筛查、全基因组测序、移植实验与谱系追踪技术，明确了人类HSC在衰老过程中谱系限制性分化模式的稳定性，为造血干细胞异质性与衰老相关血细胞生成变化的机制研究奠定了基础。
研究方法与实验
研究团队对93名健康供体（年龄24–91岁）的骨髓样本进行靶向纠错测序（ECTS），筛查CH相关驱动突变及其他克隆性造血突变（CH-US），并结合全基因组测序（WGS）构建系统发育树，以推断HSC克隆的分化时间与谱系贡献模式。此外，通过移植实验验证特定HSC克隆在NOD-SCID IL2Rγnull（NSG）小鼠中的分化潜力，进一步评估其谱系限制性分化是否具有内在编程性。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在人类中系统评估了造血干细胞克隆在不同血细胞谱系中的稳定分化模式，揭示了谱系限制性HSC在衰老过程中的广泛存在，并通过移植与纵向追踪验证其稳定性。这为造血干细胞异质性研究提供了新的实验框架，也为造血系统衰老相关疾病（如贫血、血小板减少、免疫衰老）的机制解析提供了基础。未来可进一步研究这些谱系限制性HSC在造血稳态维持与疾病发生中的具体作用，并探索其是否可作为生物标志物用于血液系统疾病风险评估。
结语
本研究通过突变追踪与系统发育分析，揭示了在人类衰老过程中，造血干细胞克隆呈现出稳定或层级编程的谱系分化模式，主要分为PEMBT（平衡分化）、PEMB（缺失T细胞）和PEM（缺失B/T细胞）三类。研究发现，谱系限制性分化模式在克隆演化中稳定维持，且不受克隆大小影响，进一步通过移植实验验证其内在编程性。这一成果为理解造血干细胞异质性、血细胞生成稳态调控与衰老相关血细胞生成变化提供了关键证据，并为未来研究谱系限制性HSC在血液系统疾病中的功能影响与转化应用奠定了基础。
