Circulation
CMYA5RID调控RYR2通道活性并抑制儿茶酚胺敏感性室性心动过速

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本研究发现CMYA5的一个结构域RID可以直接调控RYR2的通道活性，并在小鼠和人源性心肌细胞模型中有效抑制由RYR2突变引起的异常钙释放，为儿茶酚胺敏感性室性心动过速（CPVT）的治疗提供了新策略。

 

文献概述
本文《Direct therapeutic modulation of RYR2 activity by CMYA5RID》，发表于Circulation杂志，回顾并总结了RYR2与CMYA5蛋白的相互作用，以及CMYA5RID在调控RYR2通道活性中的作用。研究通过多种小鼠和人源性诱导多能干细胞（hiPSC）模型，验证了CMYA5RID在抑制RYR2异常开放中的治疗潜力，特别是在CPVT模型中表现出显著的抗心律失常效果。

背景知识
RYR2是心肌细胞内钙释放的主要通道，其功能异常与多种心律失常相关，尤其是CPVT，一种由RYR2错义突变引起的遗传性心律失常。目前，针对RYR2异常激活的治疗手段有限，因此开发新型调节工具具有重要意义。CMYA5（cardiomyopathy-associated 5）通过其结构域RID与RYR2结合，调控其在细胞内的定位和二聚体组装。已有研究显示，CMYA5缺失会导致RYR2功能异常和钙信号紊乱，但是否CMYA5RID可直接调控RYR2尚不明确。本文利用AAV9介导的基因表达系统，验证CMYA5RID对RYR2的直接抑制作用，并在小鼠及人源性心肌细胞模型中评估其对异常钙释放和心律失常的治疗效果，为RYR2相关疾病的干预提供了新靶点和治疗策略。

 

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研究方法与实验
研究团队使用AAV9病毒载体在小鼠心肌细胞中表达CMYA5RID（2731–3041）或MD9（2731–3739）结构域，并通过接近连接分析（PLA）和免疫共沉淀（Co-IP）验证CMYA5与RYR2的共定位和结合。通过脂质双分子层电生理记录，评估CMYA5RID对RYR2单通道活性的影响。此外，在小鼠和人源性心肌细胞中，通过Rhod-2或Fluo-4染色评估CMYA5RID对异丙肾上腺素刺激后钙信号异常释放（PPE）的抑制作用，并结合程序电刺激评估心律失常易感性。

关键结论与观点

• CMYA5RID（2731–3041）可直接与RYR2结合并显著降低其开放概率（PO），在RYR2-R176Q突变体中效果尤为明显
• 在Ryr2R176Q/+小鼠模型中，CMYA5RID可显著减少异丙肾上腺素诱导的心律失常事件和PPE信号，而MD9效果较弱
• 在人源性心肌细胞模型中，CMYA5RID对RYR2S404R/+和RYR2G3946S/+突变体均有效抑制PPE频率和信号质量，而MD9仅对RYR2G3946S/+有效
• CMYA5RID在小鼠和人源性模型中均表现出治疗潜力，提示其可作为治疗RYR2相关心律失常的候选分子

研究意义与展望
本研究首次证明CMYA5RID可直接调控RYR2通道活性，为治疗CPVT及其他RYR2相关心律失常提供了新思路。未来需进一步评估CMYA5RID在其他病理模型（如心力衰竭或房颤）中的调节效果，并探索其在临床前模型中的安全性和有效性，以推动其转化为临床应用。

 

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结语
本研究揭示了CMYA5RID作为RYR2调控结构域在治疗CPVT及相关心律失常中的关键作用。通过AAV9介导的基因表达，CMYA5RID在小鼠和人源性心肌细胞模型中均有效抑制RYR2异常开放，减少心律失常事件。这一发现为RYR2相关疾病的治疗提供了新的分子工具，也为进一步探索CMYA5在心脏结构与功能调控中的机制奠定了基础。

 

Fujian Lu, Zexuan Wu, Shaopeng Chi, Vassilios J Bezzerides, and William T Pu. Direct therapeutic modulation of RYR2 activity by CMYA5. Circulation.