Nucleic Acids Research
结核杆菌中RelE1毒素通过靶向16S rRNA的抗-Shine-Dalgarno区域抑制细菌生长

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本研究揭示了结核杆菌RelE1毒素的全新作用机制，其通过特异性切割16S rRNA的3′端，释放抗-Shine-Dalgarno区域从而抑制翻译，为开发靶向翻译机制的新型抗菌策略提供重要线索。

 

文献概述
本文《Ribonuclease toxin RelE1 inhibits growth of Mycobacterium tuberculosis through specific cleavage of the ribosomal anti-Shine–Dalgarno region》，发表于《Nucleic Acids Research》杂志，回顾并总结了结核杆菌中的RelE1毒素作用机制研究。研究人员通过结构生物学、体外翻译系统和RNA测序等方法，发现RelE1并非像其他RelE同源蛋白那样切割mRNA，而是特异性切割16S rRNA，从而干扰核糖体功能并抑制细菌生长。该研究拓展了对RelE家族毒素机制多样性的理解，为抗结核药物开发提供了新思路。

背景知识
结核病（TB）由结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起，是全球重大传染病之一。随着耐药菌株的不断出现，开发新型抗结核策略成为当务之急。毒素-抗毒素（TA）系统在细菌生长调控、应激响应和致病性中发挥关键作用，因此是潜在的药物靶点。RelE家族毒素通常通过结合核糖体A位点切割mRNA，从而抑制翻译。然而，本研究发现RelE1的机制完全不同，其通过切割16S rRNA的抗-Shine-Dalgarno区域，使核糖体无法识别mRNA的SD序列，从而实现翻译阻断。该机制为理解结核杆菌的生长抑制提供了分子基础，也为基于翻译靶向的抗菌剂开发提供了新思路。

 

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研究方法与实验
研究团队首先在分枝杆菌中表达三种RelE同源毒素（RelE1、RelE2、RelE3/YoeB），并评估其毒性。通过构建RelE1–RelB1复合物的晶体结构（2.20 Å分辨率），揭示其形成异源四聚体的构象变化。随后，利用体外翻译系统和nEMOTE（非磷酸化转录组末端精确作图）技术，结合Northern blot和RNase H消化实验，检测RelE1对mRNA和rRNA的切割活性。通过定点诱变分析，确定关键催化残基R65在毒素活性中的作用。

关键结论与观点

• RelE1在分枝杆菌中具有强烈毒性，但在大肠杆菌中无毒，显示宿主特异性。
• RelE1特异性切割16S rRNA的3′端，释放抗-Shine-Dalgarno（aSD）区域，从而干扰翻译起始。
• RelE1的切割活性依赖于R65残基，该位点突变后毒性显著下降。
• RelE1的切割机制不依赖核糖体A位点，而是直接作用于16S rRNA的结构。
• RelE1与RelB1形成稳定的异源四聚体，结构分析揭示其抗毒机制。

研究意义与展望
本研究首次揭示了RelE家族毒素中rRNA靶向机制的存在，拓展了TA系统在结核杆菌中的功能多样性。未来可进一步探索RelE1激活机制，以及其在体内如何调控结核杆菌的生长与应激响应。此外，这一特异性的RNA切割机制可作为新型抗菌疗法的分子靶标，具有临床转化潜力。

 

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结语
本研究系统解析了结核杆菌中RelE1毒素的作用机制，发现其通过特异性切割16S rRNA释放抗-Shine-Dalgarno区域，从而抑制翻译并影响细菌生长。这一机制不同于其他RelE同源蛋白，为TA系统在病原菌中的功能多样性提供了结构和生化证据。RelE1的宿主特异性及其对翻译机器的独特作用方式，使其成为潜在的抗结核靶点，也为开发翻译阻断型抗菌剂提供了新思路。未来研究可聚焦于其体内调控功能及小分子激活剂的筛选，推动TA系统在感染控制中的应用。

 

Xue Han, Izaak N Beck, Moise Mansour, Tim R Blower, and Pierre Genevaux. Ribonuclease toxin RelE1 inhibits growth of Mycobacterium tuberculosis through specific cleavage of the ribosomal anti-Shine–Dalgarno region. Nucleic Acids Research.