Nature Genetics
Meta-analysis reveals differences in somatic alterations by genetic ancestry across common cancers

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该研究通过大规模荟萃分析揭示了不同遗传祖先背景在多种常见癌症中体细胞突变频率上的显著差异，特别是在非欧洲血统人群中发现了一些已知癌症驱动突变的减少以及临床可靶向突变的富集现象。这些发现强调了在基因组研究中纳入多样化人群的重要性，以提高精准肿瘤学干预的公平性和有效性。

 

文献概述
本文《Meta-analysis reveals differences in somansomatic alterations by genetic ancestry across common cancers》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了基于两个美国临床基因测序面板（MSK-IMPACT和FoundationOne CDx）的275,605例癌症样本的荟萃分析结果。研究显示，不同遗传祖先背景（如非洲、欧洲、东亚等）在癌症体细胞驱动突变的频率上存在系统性差异，例如TERT启动子突变在非洲和东亚血统人群中普遍减少，而MET突变在乳头状肾细胞癌（PRCC）中非欧洲血统人群中的富集。此外，研究还发现当前基因检测面板主要基于欧洲人群的驱动基因，可能在非欧洲人群中存在检测偏差。

背景知识
癌症基因组研究长期依赖于欧洲血统人群，导致对非欧洲血统人群肿瘤的基因组特征理解不足。这种不平衡可能影响变异分类、疾病诊断以及精准治疗的可及性。遗传祖先分析能够揭示由于环境暴露与遗传背景交互作用而产生的肿瘤表型差异，同时也能帮助理解健康差异的生物学基础。本研究聚焦于不同祖先背景下的体细胞突变频率差异，特别是临床可靶向变异的分布差异，旨在推动基因检测与靶向治疗在多样化人群中的公平性。当前临床试验中非欧洲血统人群代表性不足，进一步加剧了治疗评估的局限性。研究呼吁全球多组学研究与临床试验多样性提升，以全面解析癌症健康差异的基因组基础，最终实现更公平的精准医学。

 

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研究方法与实验
研究者整合了MSK-IMPACT（33,622例）和Foundation Medicine（241,983例）两个临床基因组测序队列，使用SNP标记推断五个超级群体（AFR、AMR、EAS、EUR、SAS）的遗传相似性。通过多变量逻辑回归分析，控制年龄、性别、突变负荷（TMB）、测序面板版本和组织学亚型等协变量，分析基因水平突变与遗传祖先的关联。荟萃分析采用固定效应模型，以样本量加权，筛选一致性方向的关联。同时，使用线性回归模型分析每种癌症中的总驱动突变负担（driver burden），并进行中介分析以评估TMB在驱动负担中的中介作用。

关键结论与观点

• 在多种癌症中，非洲（AFR）和东亚（EAS）血统人群TERT启动子突变频率显著低于欧洲（EUR）血源人群。
• 非欧洲血统人群中总驱动突变负担减少，提示当前基因检测面板可能偏向于欧洲人群发现的驱动基因，导致非欧洲人群的癌症驱动事件识别存在偏差。
• 在肺腺癌中，AMR血统人群ERBB2突变频率更高，且该突变与吸烟状态无关。
• 在乳头状肾细胞癌（PRCC）中，MET突变在AFR血统人群中富集，而该亚型在AFR人群中的发生率也更高。
• 在头颈鳞状细胞癌中，AFR血统人群BAP1和TP53突变富集，而CDKN2A缺失减少，提示这些基因可能与驱动负担的祖先差异有关。
• 在胶质母细胞瘤（GBM）中，EAS血统人群TERT突变减少，而EGFR扩增和FGFR3融合也减少，提示驱动突变的祖先特异性差异。
• 在肾癌中，AFR血统人群PRCC亚型占比高，但该亚型中已知驱动突变更少，提示需要发现新的驱动基因以改善诊断与治疗。
• 研究发现TMB在肺鳞癌和GBM中部分中介了东亚血统与驱动负担的负相关，但其他机制仍需进一步研究。

研究意义与展望
本研究强调了当前基因检测与临床试验在非欧洲人群中的系统性偏差，呼吁扩大基因组研究中的族群多样性，以发现新的癌症驱动基因并优化变异注释。未来需整合多组学数据、环境暴露史与社会决定因素健康（SDOH）数据，推动跨学科、跨机构合作，构建多祖先队列，以加速精准医学在所有人群中的公平应用。

 

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结语
该研究通过大规模荟萃分析揭示了不同遗传祖先背景在常见癌症中体细胞突变频率的显著差异，特别是在非欧洲血统人群中发现了一些已知驱动突变的减少和临床可靶向突变的富集。研究指出，当前基因检测面板主要基于欧洲人群研究，可能在非欧洲人群中存在检测偏差。同时，研究建议扩大基因组研究的族群多样性，整合多组学与社会健康决定因素（SDOH）数据，以发现新的癌症驱动变异并优化现有检测方法。最终，该研究为提升全球精准肿瘤学干预的公平性提供了科学依据与方向。

 

Setor Amuzu, Amy X Xie, Xuechun Bai, Justin Y Newberg, and Jian Carrot-Zhang. Meta-analysis reveals differences in somatic alterations by genetic ancestry across common cancers. Nature Genetics.