Journal for Immunotherapy of Cancer
MMRd肿瘤中免疫治疗疗效的表型差异研究
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本研究首次系统性评估了不同MMRd表型在胃肠道肿瘤患者中接受免疫治疗的疗效差异，发现部分非经典表型患者对免疫治疗反应较差，而复杂或孤立蛋白丢失但伴随MSI-H的患者可能对免疫治疗更敏感，为临床精准治疗提供新思路。
文献概述
本文《Efficacy of immunotherapy in gastrointestinal (GI) tumors with mismatch repair deficient (MMRd) unusual phenotype: an AGEO real-world study》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了759名接受免疫治疗的MMRd胃肠道肿瘤患者的疗效数据。研究重点在于评估不同MMRd表型（包括经典表型和四种非经典表型）对免疫治疗反应的影响。文献指出，约15.8%的患者表现出非经典表型，这些患者的肿瘤特征与经典MMRd表型显著不同，包括更年轻的发病年龄、更高的RAS突变率、更低的BRAF突变率、更高的林奇综合征比例以及非结直肠癌的更高发病率。文章还发现，不同表型的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）存在显著差异，其中复杂/MSI-H和孤立/MSI-H患者的PFS显著优于其他表型。该研究强调了MMRd表型与MSI状态双重检测的重要性，以优化免疫治疗的适用性。
背景知识
错配修复缺陷（MMRd）是DNA修复机制中的关键突变，通常与微卫星不稳定性高（MSI-H）相关，是免疫治疗的重要生物标志物。然而，近年研究发现，约15%的MMRd肿瘤表现出非经典表型，如孤立性MMR蛋白丢失、复杂丢失或与MSI状态不一致的表型。这些表型可能影响免疫治疗的疗效，但目前相关数据仍有限。本研究基于真实世界数据，系统评估不同MMRd表型对免疫治疗反应的影响，为临床决策提供依据。
研究方法与实验
本研究基于法国多中心IMMUNODIG-MSI队列，纳入2015年至2024年间接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的759例胃肠道肿瘤患者。所有患者均接受免疫组化（IHC）和微卫星不稳定性（MSI）检测。研究将MMRd肿瘤分为五类：经典表型、孤立/MSI-H、复杂/MSI-H、MMRd-IHC/MS-L或MSS，以及保留IHC/MSI-H。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究通过Kaplan-Meier法估计生存曲线，并采用Cox回归模型进行多变量分析。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统评估了不同MMRd表型在胃肠道肿瘤中的免疫治疗反应差异。结果表明，MMRd表型与MSI状态不一致的患者对ICB反应较差，建议在这些患者中进行专家病理复查，并考虑检测TMB和POLE突变。而复杂或孤立性MMR蛋白丢失但伴随MSI-H的患者则可能对免疫治疗更敏感，提示不应排除这些患者接受ICB。未来需更大规模前瞻性研究验证这些表型的预测价值，并探索MMRd相关耐药机制。
结语
本研究基于法国多中心IMMUNODIG-MSI队列，首次系统评估了不同MMRd表型在胃肠道肿瘤中的免疫治疗反应差异。结果表明，约15.8%的MMRd患者表现为非经典表型，这些患者相较经典表型更年轻、RAS突变率更高、BRAF突变率更低，且林奇综合征比例更高。复杂/MSI-H和孤立/MSI-H患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）显著优于其他表型，而保留IHC/MSI-H和MMRd-IHC/MSS或MSI-L患者的疗效较差，甚至未观察到完全缓解。研究建议，对MMRd与MSI状态不一致的患者应进行专家病理复查，必要时检测TMB和POLE突变，以确定是否适合ICB治疗。此外，复杂MMR丢失和孤立PMS2或MSH6丢失但伴随MSI-H的患者可能对免疫治疗更敏感，不应被排除在治疗之外。该研究为临床精准治疗提供新方向，强调双重检测策略在MMRd患者中的重要性。
