Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向改造巨噬细胞的抗肿瘤新策略
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本研究通过基因工程改造巨raphage细胞，使其在IL-10或TGFβ刺激下获得促炎和抗肿瘤活性，为TNBC等免疫冷肿瘤提供新的治疗思路。
文献概述
本文《Macrophages expressing chimeric cytokine receptors have an inflammatory phenotype and antitumoral activity upon IL-10 or TGFβ stimulation》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了基因工程改造巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的潜力。研究强调了IL-10和TGFβ在肿瘤微环境中的双重作用——它们通常诱导免疫抑制表型，但通过设计ChCR受体，可将这些细胞因子转化为激活信号，从而逆转巨噬细胞功能。
背景知识
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、缺乏激素受体和HER2扩增的乳腺癌亚型，对传统靶向治疗不敏感。目前，针对TNBC的免疫治疗主要依赖于免疫检查点抑制剂（ICIs），但疗效受限于T细胞浸润水平低的冷肿瘤微环境。近年来，巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的作用日益受到关注，特别是其在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中呈现的促炎或抑炎表型与预后和免疫治疗反应密切相关。然而，在TNBC的微环境中，IL-10和TGFβ等免疫抑制性细胞因子使得巨噬细胞呈现免疫抑制表型，从而限制其抗肿瘤活性。因此，如何在富含IL-10和TGFβ的微环境中诱导巨噬细胞向促炎表型转化，是当前TNBC免疫治疗的关键挑战。本研究提出了一种创新策略，通过构建嵌合细胞因子受体（ChCRs），将IL-10或TGFβ的信号转化为IFN-γ样信号，从而激活巨噬细胞的促炎表型和抗肿瘤功能，为TNBC的免疫治疗提供新的细胞疗法方向。
研究方法与实验
研究团队构建了两种嵌合细胞因子受体（ChCRs），分别由IL-10受体或TGFβ受体的胞外结构域与IFN-γ受体的胞内结构域融合而成，并通过慢病毒转导系统在THP-1细胞和人原代巨噬细胞中稳定表达。随后，利用流式细胞术、Western blot、RNA测序等技术评估巨噬细胞的表型变化；通过3D共培养系统（MDA-MB-231肿瘤细胞与MRC-5成纤维细胞）评估其抗肿瘤活性；并通过ELISA和荧光报告系统检测CXCL9、CXCL10等趋化因子的表达，以评估巨噬细胞对T细胞招募的促进作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究展示了一种创新的细胞工程策略，将原本抑制免疫的细胞因子（IL-10和TGFβ）转化为促炎信号，从而在肿瘤微环境中重塑巨噬细胞功能。该方法为TNBC及其他低免疫浸润肿瘤的治疗提供了潜在的ACT手段。未来研究可进一步探索ChCR巨噬细胞在动物模型中的抗肿瘤效果，并评估其与ICIs联合治疗的协同作用，以推动其在临床中的转化应用。
结语
本研究提出了一种通过嵌合细胞因子受体（ChCR）改造巨噬细胞的策略，使其在肿瘤微环境中的IL-10或TGFβ刺激下获得促炎和抗肿瘤活性。该方法有望用于提升TNBC患者的免疫治疗响应率，特别是对于T细胞浸润低的冷肿瘤患者。通过基因工程技术，研究团队成功将免疫抑制性微环境中的信号转化为促炎信号，为肿瘤免疫治疗提供新思路。该研究还揭示了ChCR巨噬细胞在趋化因子表达、T细胞招募和直接抗肿瘤效应中的多重功能，展示了其作为下一代ACT细胞产品的潜力。未来，该方法可扩展至其他实体瘤模型，结合CAR-T或其他免疫调节疗法，进一步增强抗肿瘤免疫反应。
