Diabetes Care
长期随后分析中二甲双胍对糖尿病及其并发症的影响
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该研究系统评估了多种统计分析方法在随机对照试验长期随访中的应用，特别是针对二甲双胍在糖尿病预防和并发症中的作用。文章提供了一种严谨的方法学框架，用于处理治疗偏离分配的挑战，从而为临床研究中的因果推断提供参考。
文献概述
本文《Analysis of Long-term Follow-up of a Randomized Clinical Trial With Departures From Assigned Treatments: Estimation of Metformin Effects on Diabetes and Its Complications in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study》，发表于《Diabetes Care》杂志，回顾并总结了Diabetes Prevention Program（DPP）及其长期随访研究DPPOS中二甲双格式对糖尿病及其并发症的影响。研究探讨了在长期随访过程中，随机分配到二甲双胍或安慰剂组的参与者在治疗方案偏离情况下的因果效应估计，尤其关注糖尿病诊断后二甲双胍使用变化对长期结果的影响。
背景知识
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，全球范围内影响数亿人。二甲双胍作为一线降糖药物，已被广泛用于预防和治疗2型糖尿病。DPP/DPPOS是一项长期随机对照试验，旨在评估二甲双胍和生活方式干预对糖尿病预防及其并发症的影响。尽管二甲双胍在试验初期显著降低了糖尿病发生率，但随着研究的进行，许多安慰剂组参与者在糖尿病诊断后开始接受二甲双胍治疗，而部分二甲双胍组参与者则停用该药。这种治疗偏离使长期因果效应的估计变得复杂，尤其是在评估并发症和死亡率时。文章讨论了多种统计方法，如意向治疗（ITT）、实际治疗（AT）、工具变量（IV）和逆概率删失加权（IPCW），用于处理治疗偏离情况，从而更准确地估计二甲双胍的长期效果。研究强调了在非干预性设计中混杂因素控制的局限性，并指出在RCT长期随访中，这些方法的适用性及挑战。
研究方法与实验
研究采用四种分析方法：意向治疗（ITT）、实际治疗（AT）、工具变量（IV）和逆概率删失加权（IPCW），以评估二甲双胍对六种不同结局（糖尿病、癌症、肥胖相关癌症、肾病、主要不良心血管事件和死亡率）的影响。研究分析了DPP/DPPOS中2155名参与者的长期数据，随访时间从随机分组（1996–1999）至2020年2月23日。分析考虑了参与者在糖尿病诊断前后的药物使用变化，并根据治疗组和时间点对参与者用药情况进行分层分析。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为长期随访RCT中的因果效应估计提供了方法学参考，并强调了在治疗方案变化频繁的情况下，传统意向治疗分析可能无法准确反映药物的真实长期效果。未来的研究可结合更复杂的统计模型，或在更大的队列中进行验证，以提高对二甲双胍及其他干预措施长期生物学效应的评估能力。
结语
本文系统评估了二甲双胍在长期随机对照试验中的持续作用，特别是在治疗偏离原始随机分配的情况下。研究发现，尽管二甲双胍在糖尿病预防中效果明确，但在评估其对并发症和死亡率的长期影响时，不同分析方法的结果并不一致，且置信区间较宽。这表明，即使在大型RCT中，治疗偏离仍可能引入混杂因素，影响因果推断的准确性。研究进一步指出，尽管工具变量和删失加权方法在理论上可提供更接近真实因果效应的估计，但其在实际应用中受限于数据稀疏性和模型复杂性。因此，本文强调在长期随访分析中应充分考虑治疗偏离情况，并采用适当的统计方法以减少偏倚，同时指出在某些情况下，这些方法可能仍不足以得出明确结论。对于科研工作者，本文提供了重要的方法学指导，并提示未来研究应更系统地报告和分析治疗变化，以提高结果的可解释性和一致性。
