Molecular Cancer
RAS蛋白靶向治疗的突破与未来方向
小赛推荐：
本文系统回顾了RAS蛋白靶向治疗的发展历程，特别是KRASG12C、KRASG12D等突变体的抑制剂和蛋白降解剂的结构优化与临床进展，展示了从不可成药靶点到创新治疗策略的转变，为RAS驱动肿瘤的治疗带来新的希望。
文献概述
本文《Evolution of direct RAS inhibitors: from undruggable target to clinical breakthroughs》发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了直接靶向RAS蛋白的小分子抑制剂、分子胶、蛋白降解剂及其他新兴策略的化学结构优化和临床进展。研究系统地梳理了KRAS抑制剂从共价片段到非共价、广谱抑制剂的结构演变，同时探讨了KRAS突变在多种癌症中的临床意义，以及克服耐药性和提升疗效的联合治疗策略。
背景知识
RAS信号通路是癌症治疗中的核心调控网络，其中KRAS、NRAS和HRAS的突变在胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤中广泛存在。由于RAS蛋白表面光滑、缺乏传统药物结合口袋，长期被认为是“不可成药”靶点。直到2013年，KRASG12C突变体的共价抑制剂开发取得突破，随后FDA批准了sotorasib和adagrasib，标志着RAS靶向治疗进入新纪元。本文详细分析了RAS抑制剂的结构优化路径，包括共价片段筛选、非共性变构结合、分子胶策略及蛋白降解技术（如PROTAC），并讨论了其在临床试验中的疗效、耐药机制与联合治疗策略。此外，研究还涉及KRASG12D、KRASG13C等突变体的抑制剂开发，以及新型环肽抑制剂等前沿方法，为未来广谱RAS抑制剂的研发提供了重要方向。
研究方法与实验
本文基于结构优化与化学筛选技术，系统梳理了KRAS抑制剂的进化路径。从最初的共价片段筛选，到非共价、广谱KRAS抑制剂的开发，研究团队利用NMR筛选、X射线晶体学及结构–活性关系（SAR）优化策略，逐步提升KRAS抑制剂的结合效率与突变选择性。此外，KRAS蛋白降解剂（PROTAC）通过将KRAS配体与E3连接酶配体连接，实现靶向降解KRAS蛋白，包括KRASG12D和广谱KRAS突变体。研究还涉及KRAS(ON)状态抑制剂，如RMC系列分子，通过结合CypA蛋白并重塑其表面，形成三元复合物以稳定KRAS的激活状态，从而实现抑制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本文系统总结了KRAS靶向治疗的最新进展，强调了从单一突变体到广谱RAS抑制剂的结构优化路径，以及联合治疗在克服耐药性中的重要性。未来研究方向包括KRASG12D及其他突变体的共价与非共价抑制剂开发、KRAS降解剂的口服递送优化、以及KRAS(ON)状态靶向的分子胶策略。此外，环肽、PROTAC及其他新兴蛋白调控技术有望推动RAS抑制剂进入更广泛临床应用，为RAS突变肿瘤患者提供更有效治疗方案。
结语
本文全面总结了RAS蛋白靶向治疗从早期共价片段筛选到最新临床药物的结构优化路径，展示了如何通过化学创新克服“不可成药”难题。KRASG12C抑制剂的成功推动了其他突变体（如G12D、G13C）及广谱KRAS抑制剂的开发。此外，蛋白降解剂、分子胶及环肽抑制剂等新型策略为RAS靶向治疗提供了多样化工具。尽管仍存在耐药、选择性及递送挑战，但这些新兴方法为RAS突变癌症的治疗带来了实质性突破。未来，进一步优化药物结构、改善药代动力学及探索联合治疗方案将是推动RAS靶向治疗进入更广泛临床实践的关键。
