J Immunother Cancer
肿瘤免疫疗法新突破：放射治疗与CD47阻断协同诱导巨噬细胞多样化激活状态
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本研究首次揭示巨噬细胞的吞噬过程并非单一，而是高度依赖于肿瘤细胞的分子特征。通过单细胞RNA测序，作者展示了放射治疗和CD47阻断分别诱导不同的巨噬细胞激活状态，并在胶质瘤小鼠模型中验证了组合治疗在延长生存期方面的显著效果。
文献概述
本文《Differential phagocytosis induces diverse macrophage activation states in malignant gliomas》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了放射治疗（RT）与抗CD47抗体联合治疗在恶性胶质瘤中的作用机制。研究通过体外和体内实验，深入解析了不同处理方式下巨噬细胞的转录组和功能状态，揭示了吞噬作用在驱动巨噬细胞极化和免疫治疗响应中的关键作用。
背景知识
恶性胶质瘤，包括弥漫性中线胶质瘤（DMG）和胶质母细胞瘤（GBM），是高度侵袭性脑肿瘤，手术难以完全切除，传统治疗效果有限。放射治疗（RT）可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放损伤相关分子模式（DAMPs），增强抗肿瘤免疫反应。然而，肿瘤微环境中巨噬细胞的异质性响应，以及吞噬功能的状态变化尚未系统研究。CD47-SIRPα信号通路是肿瘤细胞逃避免疫监视的关键机制，阻断该通路可增强巨噬细胞的吞噬活性。本研究结合RT与抗CD47治疗，系统分析巨噬细胞在吞噬不同处理的肿瘤细胞后所呈现的转录组、代谢及功能特征，为重新编程巨噬细胞活性提供了新的理论框架。
研究方法与实验
研究团队采用人源和鼠源胶质瘤细胞系，分别暴露于分次放射治疗、抗CD47单抗或两者联合。通过流式细胞术和ELISA评估免疫原性细胞死亡（ICD）标志物及DAMPs表达。体外吞噬实验使用外周血单个核细胞或骨髓来源的巨噬细胞进行。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析吞噬性巨噬细胞与非吞噬性巨噬细胞的转录组差异。在体内，采用原位异种移植和同源小鼠模型评估组合治疗对肿瘤负荷、生存期及巨噬细胞极化的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为理解吞噬作用在免疫治疗中的关键作用提供了新视角。通过揭示巨噬细胞命运与吞噬内容物之间的紧密联系，研究支持靶向调控巨噬细胞可塑性作为增强抗肿瘤免疫的策略。未来可探索如何通过工程改造或功能富集特定巨噬细胞亚型，以优化肿瘤微环境、促进适应性免疫应答，尤其在免疫冷肿瘤中克服治疗耐受。
结语
本文首次系统揭示吞噬作用在塑造巨噬细胞激活状态中的关键作用。通过结合放射治疗与CD47阻断，研究团队在胶质瘤模型中成功诱导了不同的巨噬细胞亚型，展现出吞噬过程的动态与环境依赖性。这些发现不仅深化了对肿瘤免疫逃避机制的理解，也为下一代免疫疗法设计提供了理论支持，特别是在靶向巨噬细胞可塑性方面。未来，该研究有望推动更精准的巨噬细胞导向免疫治疗策略的临床转化。
