Nature Genetics
引人注目的研究：多祖先脑部pQTL精细作图揭示神经疾病和精神疾病的遗传基础

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该研究通过多祖先脑蛋白组数据，识别出大量共享和祖先特异性的pQTL位点，并结合GWAS数据，鉴定出与21种神经和精神疾病相关的候选因果蛋白，为跨祖先群体的疾病遗传机制研究和药物开发提供了重要基础。

 

文献概述
本文《Multiancestry brain pQTL fine-mapping and integration with genome-wide association studies of 21 neurologic and psychiatric conditions》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了来自1,362名非裔美国人、西班牙裔/拉丁裔美国人和非西语裔白人捐赠者的脑蛋白组数据，利用多祖先精细作图方法MESuSiE识别潜在因果pQTL位点，并整合GWAS数据揭示其在神经和精神疾病中的作用。研究进一步评估了跨祖先群体的蛋白预测准确性，并探讨了候选因果蛋白在病理机制中的意义。文章还通过基因集富集分析和药物互作数据库，识别出多个具有治疗潜力的蛋白靶点。

背景知识
神经和精神疾病具有高度的遗传异质性，而不同祖先群体的基因组结构（如连锁不平衡模式和等位基因频率）可能影响遗传风险预测和因果基因识别。目前大多数基因表达研究集中于欧洲血统群体，导致跨祖先研究的不足，限制了疾病相关基因和蛋白的全面解析。此外，如何将遗传变异与蛋白表达和疾病表型关联，仍是复杂疾病的分子机制研究中的关键挑战。该研究通过多祖先精细作图和整合GWAS数据，显著提升了对疾病相关蛋白的识别能力，并为未来跨祖先研究和药物开发提供了重要参考。

 

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研究方法与实验
研究团队利用质谱技术对1,362名多祖先捐赠者的背外侧前额叶皮层蛋白组进行分析，进行pQTL作图，并使用MESuSiE框架进行多祖先精细作图，识别共享或祖先特异性pQTL位点。随后，将pQTL数据与GWAS结果整合，使用PWAS和SMR/HEIDI方法推断因果蛋白。此外，还进行了基因集富集分析和药物互作数据库筛选，以识别潜在治疗靶点。

关键结论与观点

• 在多祖先精细作图中，75.9%的高置信因果pQTL位点在所有三个群体中共享，仅少数为祖先特异性。
• MESuSiE在多祖先数据中识别的pQTL位点具有更高的功能基因组区域富集，特别是在UTR和非同义突变位点。
• 整合pQTL和GWAS数据后，研究识别出119个多祖先因果pQTL-蛋白-疾病三元组，其中29%位于编码区域，提示这些变异可能直接参与疾病病理机制。
• 候选因果蛋白在多个疾病中表现出功能互作网络，如DOC2A和POR，它们在酒精使用障碍、阿尔茨海默症和神经质等表型中均发挥作用。
• 约25%的候选因果蛋白已有临床试验中的药物靶向，为药物再利用和新药开发提供了潜在机会。

研究意义与展望
该研究为跨祖先神经疾病研究提供了高置信的因果pQTL资源，并为开发更广泛适用的分子模型和治疗策略奠定了基础。未来研究可进一步扩大非欧洲血统群体的样本量，以提升祖先特异性信号的检测能力，并结合多组学方法深入解析疾病相关蛋白的调控机制。

 

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结语
本研究通过多祖先脑蛋白组数据和GWAS整合，系统识别了与21种神经和精神疾病相关的pQTL位点及其对应的因果蛋白。研究发现，大多数因果pQTL位点在不同祖先群体中共享，提示其在疾病机制中的广泛适用性。此外，研究还揭示了这些因果蛋白在功能基因组区域的富集，并通过PPI网络和基因集富集分析，进一步支持它们在神经信号传导和病理过程中的作用。已有药物靶向约三分之一的因果pQTL-蛋白-疾病三元组，为药物再利用和精准医学提供了新思路。总体而言，该研究为跨祖先神经疾病研究提供了重要资源，并为未来基因治疗和药物开发提供了候选靶点。

 

Aliza P Wingo, Yue Liu, Selina M Vattathil, Nicholas T Seyfried, and Thomas S Wingo. Multiancestry brain pQTL fine-mapping and integration with genome-wide association studies of 21 neurologic and psychiatric conditions. Nature Genetics.