Journal for Immunotherapy of Cancer
HLA等位基因特异性LOH在实体肿瘤中的模式与潜在预后价值

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该研究利用真实世界数据揭示HLA等位基因特异性LOH在不同实体瘤中的发生率较低，且其对预后的影响具有肿瘤类型依赖性，为TCR靶向治疗的优化提供了重要参考。

 

文献概述
本文《Allele-specific HLA LOH in solid tumors: distinct patterns by tumor type and potential prognostic relevance》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer，回顾并总结了HLA等位基因特异性LOH在多种实体瘤中的分布特征及其与KRAS、TP53等驱动突变的关联。研究还整合临床数据，分析其对结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存的影响，为个性化免疫治疗策略提供了依据。

背景知识
HLA分子在抗原呈递中起核心作用，是T细胞识别肿瘤细胞的关键。HLA LOH（loss of heterozycesis）可能导致肿瘤逃逸，影响免疫治疗疗效。近年来，TCR-T等HLA限制性疗法的兴起使得等位基因特异性LOH的评估尤为重要。尽管已有研究分析HLA LOH的整体频率，但其在不同等位基因间的差异及其对预后的影响尚未明确。本研究基于大规模真实世界基因组数据，首次系统性分析HLA LOH的等位基因特异性模式，并结合临床数据评估其生存影响，为优化TCR-T等免疫疗法的患者筛选提供依据。

 

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研究方法与实验
研究团队分析了来自Foundation Medicine的78,418例HLA杂合患者队列，评估HLA LOH在不同肿瘤类型中的频率及与KRAS、TP53突变的关系。同时，整合AACR GENIE Biopharma Collaborative（GENIE/MSK）中的结直肠癌和非小细胞肺癌数据，评估HLA LOH对总生存期（OS）的影响。

关键结论与观点

• 等位基因特异性HLA LOH整体发生率低于10%，HLA-B最常丢失，其次是HLA-C和HLA-A。
• KRAS或TP53突变患者中，HLA LOH率仅轻微上升，仍低于10%。
• 在CRC患者中，A*02:01特异性LOH与较差生存相关（HR 0.5355），而在NSCLC中则呈现生存延长趋势（HR 1.249）。
• HLA LOH在免疫治疗中可能作为预后标志物，但其影响因肿瘤类型、疾病阶段及治疗背景不同而异。
• HLA等位基因的多态性及免疫压力差异可能解释LOH对预后的不同影响。

研究意义与展望
该研究强调了等位基因特异性HLA LOH分析的重要性，提示在不同肿瘤类型中其可能作为预后标志物。未来研究可进一步探索HLA LOH与免疫微环境、抗原呈递缺陷的机制联系，并结合更多治疗背景数据进行深入分析。

 

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结语
本研究首次系统性分析HLA等位基因特异性LOH在实体瘤中的分布及其预后影响，发现其发生率普遍低于10%，且在CRC中A*02:01 LOH与较差生存相关，而在NSCLC中则可能提示更好的预后。这一差异提示HLA LOH的影响具有肿瘤类型和治疗背景特异性，需在TCR-T等HLA限制性治疗中加以考虑。此外，HLA-B等位基因因多态性高更易发生LOH，可能影响抗原呈递能力及免疫逃逸。未来研究应结合更多临床治疗数据，探索LOH与免疫微环境、抗原呈递通路及治疗耐药的机制联系，为个体化免疫治疗提供依据。

 

Tomasz Sewastianik, Christian Roy, Michael V Gormally, Gregory J Opiteck, and Dirk Nagorsen. Allele-specific HLA LOH in solid tumors: distinct patterns by tumor type and potential prognostic relevance. Journal for Immunotherapy of Cancer.