Neuron
昼夜节律紊乱与阿尔茨海默症相关性研究揭示核糖体生物发生节律破坏
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该研究首次通过单核RNA测序重建了阿尔茨海默症患者大脑中细胞类型特异性昼夜节律，发现阿尔茨海默症在核心生物钟保持的同时，广泛破坏了核糖体生物发生和氧化磷酸化相关基因的节律表达。该研究还通过小鼠模型验证了昼夜节律紊乱加剧阿尔茨海默症病理，为昼夜节律与神经退行性疾病的交叉研究提供了新视角。
文献概述
本文《Reconstructed Cell Type-Specific Rhythms in Human Brain link Alzheimer’s Pathology, Circadian Stress, and Ribosomal Disruption》，发表于Neuron杂志，回顾并总结了阿尔茨海默症（AD）与昼夜节律紊乱之间的分子关联。研究系统分析了对照组（CTL）和AD患者死后大脑样本的细胞类型特异性昼夜基因表达模式，并进一步在APP/PS1小鼠模型中验证昼夜节律应激对核糖体功能的影响。
背景知识
阿尔茨海默症（AD）是导致痴呆的最常见神经退行性疾病，其特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块和tau蛋白相关的神经纤维缠结。昼夜节律紊乱是AD的常见症状，但其在分子层面的影响尚不完全明确。核糖体作为蛋白质合成的核心机制，其生物发生与昼夜节律密切相关，而核糖体功能障碍已被证实与神经退行性疾病相关。尽管已有研究指出AD小鼠模型中昼夜节律核心基因表达保持，但输出节律广泛紊乱，本研究通过结合生物信息学与实验验证，深入解析了AD患者和小鼠模型中细胞类型特异性节律基因的破坏，特别是核糖体和氧化磷酸化相关通路。此外，昼夜节律紊乱与睡眠障碍在AD患者中高度共存，研究进一步探索了昼夜节律应激如何与AD病理相互作用，导致核糖体基因表达和翻译活性的下降，为昼夜节律调控在AD治疗中的潜在应用提供了理论依据。
研究方法与实验
1. 通过Cyclic Ordering by Periodic Structure（CYCLOPS 2.0）算法，基于单核RNA测序数据，推断人脑样本的昼夜节律相对相位，并利用该相位信息进行细胞类型特异性节律分析。
2. 在APP/PS1小鼠模型中，构建慢性时差（CJL）模型，模拟昼夜节律紊乱，结合蛋白质印迹、免疫荧光、多聚核糖体分析等方法评估核糖体蛋白表达和翻译活性变化。
3. 利用数学模型模拟核糖体表达减少对昼夜节律振荡器的影响，评估翻译速率降低和噪声增加对节律稳定性的作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在细胞类型特异性层面系统解析了AD患者大脑中的昼夜节律基因表达变化，为昼夜节律与神经退行性疾病交叉研究提供了新的分子机制。未来研究可进一步探索昼夜节律调节剂（如光疗或时间限制喂养）是否能缓解AD模型中的核糖体功能障碍，从而延缓疾病进展。此外，该研究也为昼夜节律紊乱在AD中的作用机制提供了新思路，为开发基于昼夜节律调节的治疗策略奠定基础。
结语
本研究通过结合人类转录组与小鼠模型，揭示了阿尔茨海默症中昼夜节律核心输出通路（特别是核糖体生物发生和氧化磷酸化）的广泛破坏。研究发现，昼夜节律紊乱不仅加剧AD模型中核糖体蛋白表达下降，还反馈影响昼夜节律振荡器的稳定性。这一双向破坏模式提示，昼夜节律调节可能成为未来AD干预的重要靶点。研究同时强调了在昼夜节律背景下分析神经退行性疾病基因表达的重要性，为后续昼夜节律-疾病交叉研究提供了方法学与生物学框架。
