Nature Genetics
从基因组视角解析休闲性体力活动与健康、疾病的关系
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该研究基于百万退伍军人计划和UK Biobank数据，系统分析不同背景人群休闲性体力活动的遗传关联，揭示了70个基因位点与休闲性体力活动的关联，并通过孟德尔随机化分析证实其对多种疾病（如2型糖尿病、冠心病、新冠住院风险等）的保护作用。研究强调休闲性体力活动在基因水平上与工作或家庭体力活动的显著差异，为个性化健康干预提供了新的遗传学基础。
文献概述
本文《A contextual genomic perspective on physical activity and its relationship to health, well being and illness》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了休闲性体力活动（Leisure-time PA）、工作体力活动（Work PA）和家庭体力活动（Home PA）的遗传关联分析，并探讨它们与健康、疾病和衰老等表型的因果关系。研究通过大规模基因组分析，发现休闲性体力活动具有更强的健康益处，尤其在心血管、代谢和呼吸系统疾病方面，而工作和家庭体力活动则未显示类似保护作用。研究还发现多个基因（如CADM2、MST1R）与体力活动相关，并揭示其在神经突触、GABA能神经元中的潜在作用。
背景知识
体力活动（PA）长期以来被认为对健康有广泛益处，但不同场景下的PA是否具有相同的遗传基础和健康影响仍不清楚。尽管已有大量研究基于UK Biobank数据识别与PA相关的基因座，但样本多限于欧洲血统人群，缺乏多族群代表性。此外，传统观察性研究难以区分因果关系，因此需要更精确的基因组分析工具。本研究通过跨族群GWAS和孟德尔随机化（MR）分析，系统评估了不同场景PA的遗传结构及其与多种疾病和生理特征的因果关系。研究还发现CADM2基因与PA高度相关，并可能通过影响突触功能和肌肉生理参与PA调控。此外，研究进一步利用生存分析发现休闲性PA对全因死亡风险的显著降低作用，提示其在健康促进中的特殊意义。
研究方法与实验
研究团队整合了百万退伍军人计划（MVP）和UK Biobank（UKB）数据，对休闲性体力活动（All-PA–leisure）和剧烈运动（SSOE）进行跨族群GWAS分析，最终识别70个显著SNP位点。随后，通过基因集富集分析、MAGMA基因本体分析、TWAS和精细图谱分析，进一步鉴定多个与PA相关的基因，如CADM2、NPC1、AKAP10等。研究还通过孟德尔随机化（MR）和多变量MR（MVMR）分析，评估PA对健康表型的因果影响，包括代谢、心血管、呼吸系统疾病和衰老相关表型。此外，研究还利用基因组结构方程模型（genomic-SEM）分析不同体力活动类型的遗传异质性，发现休闲性PA与职业/家庭PA具有不同的遗传因子结构，且前者对健康影响更显著。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提供了迄今为止最大规模的跨族群PA遗传分析，揭示了不同场景PA的生物学基础差异，为个性化运动干预提供了遗传学依据。未来可进一步探索这些基因在动物模型中的功能验证，以及其在不同疾病模型中的作用机制。此外，研究结果提示休闲性PA对健康的益处优于其他形式，可能推动运动处方的精准化发展。
结语
该研究通过整合百万退伍军人计划和UK Biobank数据，系统解析了不同场景体力活动的遗传结构，并揭示了休闲性体力活动在健康促进中的独特作用。研究识别出多个与PA相关的基因位点，如CADM2和MST1R，这些基因与突触功能、肌肉调控和神经递质释放相关。孟德尔随机化分析进一步证实休闲性PA对多种慢性病和衰老相关表型具有保护作用，且独立于BMI。研究还发现不同体力活动类型的遗传异质性，为未来精准运动干预和疾病研究提供了新的分子靶点。总体而言，该研究为理解体力活动的基因调控网络及其健康效应提供了重要线索，具有深远的临床和公共卫生意义。
