Nucleic Acids Research
CASCAT：一种整合马尔可夫性质的树状结构因果模型，用于空间轨迹推断

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本研究提出CASCAT，一种新颖的空间轨迹推断方法，显著提升轨迹推断的准确性，并在药物反应预测方面展现出优于现有RNA速率方法的潜力。

 

文献概述
本文《Inferring causal trajectories from spatial transcriptomics using CASCAT》发表于《Nucleic Acids Research》杂志，回顾并总结了空间转录组数据轨迹推断方法的最新进展。该研究提出了一种基于结构因果模型的方法，CASCAT，其通过条件互信息（CMI）去除功能上独立的细胞连接，构建更精确的细胞分化轨迹，克服了传统方法在空间邻近性与基因表达相似性之间的一致性问题。

背景知识
细胞分化轨迹推断是单细胞测序和空间转录组研究中的核心问题，旨在揭示细胞状态变化的动态过程。尽管已有多种轨迹推断方法，但它们通常依赖于基于空间邻近性构建的相似性图，忽略了细胞状态转移中的马尔可夫性质，即未来状态主要由当前状态决定。此外，相似性图可能引入物理邻近但功能无关的细胞连接，导致轨迹推断不准确。CASCAT通过整合马尔可夫性质和空间信息，有效解决了这一问题，为细胞分化轨迹建模提供了新思路。该方法在模拟和真实数据中均表现出优越性能，尤其在药物反应预测中，相较RNA速率方法精度提升6.8%。此研究为多细胞生物的空间轨迹推断及药物发现提供了重要理论支撑和实用工具。

 

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研究方法与实验
研究团队首先基于单细胞数据构建k近邻细胞图，随后通过条件互信息（CMI）筛选，去除功能上独立的连接，从而构建因果细胞图。接着，CASCAT使用图结构学习（GSL）框架来生成状态流形，用于聚类分析。最终，结合树状结构因果模型推断出细胞状态变化的轨迹。研究使用了多个模拟数据集和真实数据集，涵盖单细胞RNA测序和空间转录组数据，以评估CASCAT的性能。

关键结论与观点

• CASCAT在10个模拟单细胞RNA测序数据和7个真实单细胞RNA测序数据上均优于6种现有方法。
• 在13个真实空间转录组数据集上，CASCAT优于3种现有轨迹推断方法，特别是在小鼠内嗅球分析中准确识别了不同细胞类型的成熟轨迹。
• 通过去除条件独立连接，CASCAT成功揭示了Wnt信号通路在细胞分化中的作用。
• 在药物反应预测中，CASCAT相较RNA速率方法精度提高了6.8%，表明其在计算机辅助药物发现中的巨大潜力。
• 该方法在处理高维非高斯数据时避免了马尔可夫等价问题，构建了唯一正确的细胞分化轨迹。

研究意义与展望
本研究提供了一种高效的空间轨迹推断方法，适用于多种细胞分化和状态变化研究。未来，CASCAT可拓展至更复杂的多组学数据，为细胞命运决策和疾病演化提供更深入见解。该方法还可用于分析不同药物干预下细胞状态变化，促进个性化医疗和药物筛选效率提升。

 

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结语
本研究提出CASCAT，一种基于树状结构因果模型的空间轨迹推断方法。通过整合马尔可夫性质与条件互信息，CASCAT在模拟与真实数据中均展现出优越性能，尤其在药物反应预测与空间域划分方面显著优于现有方法。这一方法为细胞分化轨迹建模提供了新思路，也为空间转录组数据的深度解析及药物作用机制研究奠定了基础。未来，CASCAT可进一步拓展至多组学整合分析，为生物医学研究提供更全面的轨迹推断工具。

 

Yingying Yu, Wan Nie, Qianqian Zhang, and Shuai Cheng Li. Inferring causal trajectories from spatial transcriptomics using CASCAT. Nucleic Acids Research.