Journal of Hematology & Oncology
程序性坏死在癌症中的调控机制：表观遗传、转录后与翻译后修饰的最新研究

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本文系统综述了程序性坏死（necroptosis）在癌症中的作用及其调控机制，涵盖表观遗传、转录后和翻译后修饰的多层次调控，为癌症免疫治疗提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。

 

文献概述
本文《Necroptosis in cancer: insight from epigenetic, post-transcriptional and post-translational modifications》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了程序性坏死在癌症发生与治疗中的双重作用，重点探讨了表观遗传修饰、转录后修饰和翻译后修饰对RIPK1、RIPK3、MLKL等核心程序性坏死分子的调控机制，及其在不同癌症类型中对细胞死亡和免疫微环境的影响。

背景知识
程序性坏死是一种受调控的坏死形式，能够通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）激活抗肿瘤免疫反应，因此成为癌症免疫治疗的新兴靶点。然而，其在不同癌症中可能具有促癌或抑癌的双重角色，这使得调控程序性坏死成为癌症治疗的复杂挑战。当前研究强调，通过表观遗传、转录后和翻译后修饰等机制调控程序性坏死相关基因表达，为癌症治疗提供了新的干预策略。尽管已有部分研究揭示了这些修饰对程序性坏死的影响，但其在不同癌症类型中的具体作用机制尚不完全明确，因此系统性总结其调控网络具有重要理论和应用价值。

 

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研究方法与实验
文章系统分析了程序性坏死信号通路的核心分子机制，包括TNFR1、TLR4、Fas、TRAILR、ZBP1等受体的激活，以及其下游RIPK1、RIPK3、MLKL的级联反应。同时，作者综述了多种表观遗传和RNA修饰机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA和lncRNA的调控作用，以及翻译后修饰如磷酸化、泛素化、乙酰化等对程序性坏死蛋白功能的影响。研究还通过生物信息学分析、细胞实验和动物模型，验证这些修饰在不同癌症中的调控功能。

关键结论与观点

• DNA甲基化在多个癌症中调控程序性坏死，如在结直肠癌和恶性间皮瘤中，RIPK3启动子的超甲基化抑制其表达，从而抑制程序性坏死。
• 组蛋白甲基化修饰（如H3K9me2、H3K27me3）可沉默程序性坏死相关基因，而H3K4me3和H3K9Ac等激活型修饰则可增强其表达，尤其在复发性乳腺癌中，RIPK3的表达变化可影响细胞增殖与程序性坏死敏感性。
• miRNAs（如miR-126、miR-7、miR-675）通过调控FADD、RIPK3、MLKL等分子影响程序性坏死，其中miR-675促进MLKL与RIPK3的相互作用，从而促进程序性坏死。
• lncRNAs（如HABON、MYOSLID）可通过调控线粒体功能或细胞信号通路影响程序性坏死，如HABON敲低可上调RIPK1和MLKL，促进肝癌细胞死亡。
• 程序性坏死的翻译后修饰，如磷酸化、泛素化等，显著影响其信号传导活性，例如RIPK1的K63泛素化可促进NF-κB活化并抑制程序性坏死。
• 程序性坏死在癌症中具有双重作用，一方面可激活抗肿瘤免疫反应，另一方面也可能通过促炎机制促进肿瘤进展，如在肝细胞癌和结直肠癌中，程序性坏死可能促进肿瘤微环境的促炎状态。

研究意义与展望
本研究系统性总结了程序性坏死在癌症中的调控机制，提出其表观和转录后修饰为癌症治疗提供了新的靶点。未来研究可进一步探索程序性坏死在不同癌症亚型中的特异性调控，并开发针对其修饰酶的抑制剂或激活剂，以实现精准调控。此外，结合免疫检查点治疗与程序性坏死诱导剂可能提升抗肿瘤疗效，为癌症免疫治疗提供新策略。

 

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结语
程序性坏死作为一类免疫原性细胞死亡形式，在癌症治疗中展现出双重作用：一方面可激活抗肿瘤免疫反应，另一方面也可能通过促炎机制促进肿瘤发展。表观遗传、转录后与翻译后修饰共同构成其复杂调控网络。本文全面总结了程序性坏死在癌症中的作用及其调控机制，为癌症治疗策略提供了新的理论依据。未来，针对程序性坏死通路的特异性调控有望成为癌症免疫治疗的重要补充手段，尤其是在耐药或免疫逃逸型癌症中，通过激活程序性坏死提升抗肿瘤免疫应答，具有重要临床转化潜力。

 

Jinxin Tang, Yan Zhuang, Yibo Zhang, Yintao Li, and Chao Tu. Necroptosis in cancer: insight from epigenetic, post-transcriptional and post-translational modifications. Journal of Hematology & Oncology.