Journal of Hematology & Oncology
靶向CD276的适配CAR-T疗法为小细胞肺癌提供新治疗策略
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本研究发现CD276在小细胞肺癌（SCLC）中广泛表达，是一个极具潜力的CAR-T治疗靶点。研究团队开发的新型Fab-适配分子（AM）结合优化的适配CAR-T（AdCAR-T）平台在体外和体内均展现出强大抗肿瘤活性，并通过间歇性给药策略有效避免CD276表达诱导的T细胞耗竭。此外，引入IL-18的AdCAR-T设计进一步增强了其扩增和功能持久性，为SCLC的免疫治疗提供新的临床前支持。
文献概述
本文《Targeting CD276 with Adapter-CAR T-cells provides a novel therapeutic strategy in small cell lung cancer and prevents CD276-dependent fratricide》，发表于Journal of Hematology & Oncology杂志，回顾并总结了小细胞肺癌（SCLC）中CD276的表达特征及其作为CAR-T治疗靶点的潜力。研究团队利用RNA测序、免疫组化分析和流式细胞术，证实CD276在SCLC细胞膜上高表达，且表达水平显著高于DLL3，后者是当前SCLC靶向治疗中的主要抗原。此外，研究发现CAR-T细胞在激活后亦会表达CD276，导致自身靶向和扩增受限，从而提出适配CAR-T（AdCAR-T）结合Fab适配分子（AM）的新型治疗策略，以避免这一问题。
背景知识
SCLC是一种侵袭性肺癌亚型，占所有肺癌病例的15%以上，具有快速增殖和高转移率，患者预后较差。目前，以铂类为基础的化疗联合放疗仍是主要治疗手段，但多数患者仍会早期复发，中位生存期仅为7个月。CAR-T细胞免疫治疗在血液系统恶性肿瘤中取得显著疗效，但其在实体瘤中的应用受限于T细胞耗竭、免疫抑制性肿瘤微环境及靶点丢失等问题。CD276（B7-H3）是一种免疫检查点分子，在多种实体瘤中高表达，而在正常组织中低表达，使其成为理想的免疫治疗靶点。然而，CD276在T细胞激活后亦表达，可能导致CAR-T自相残杀（fratricide），限制其扩增和持久性。因此，本研究聚焦于CD276的表达动态及其在CAR-T治疗中的作用，提出一种可调控的AdCAR-T平台，结合Fab-AM系统，以优化CAR-T功能并提升抗SCLC疗效。
研究方法与实验
研究团队首先利用RNA测序分析和免疫组化（IHC）评估CD276在SCLC患者样本及细胞系中的表达情况。随后，通过噬菌体展示技术筛选并优化靶向CD276的Fab抗体片段，结合流式细胞术、ELISA和细胞毒性检测评估其功能。此外，利用慢病毒转导构建第三代CAR-T细胞（dCAR-T）和AdCAR-T细胞，并在小鼠模型中测试不同适配分子（AM）给药方案对AdCAR-T扩增及抗肿瘤活性的影响。最后，研究团队开发了表达IL-18的AdCAR-T细胞，以增强其功能持久性，并通过流式细胞术、生物发光成像和细胞因子分析评估其体内活性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为SCLC的免疫治疗提供了新的靶点和优化的CAR-T平台，有望解决当前实体瘤CAR-T治疗中T细胞耗竭和靶点丢失的难题。未来，该策略可进一步优化并应用于多靶点CAR-T治疗，或与免疫检查点抑制剂联合使用，以提高临床疗效。此外，CD276在多种实体瘤中的表达特性也使其成为广谱肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
结语
本研究首次系统评估了CD276在SCLC中的表达及其作为CAR-T靶点的可行性。研究发现，CD276在SCLC细胞表面广泛表达，且在T细胞激活后亦可表达，导致传统CAR-T细胞在扩增过程中发生自相攻击。通过引入AdCAR-T平台并结合Fab-AM，研究团队成功规避了CD276表达对CAR-T细胞扩增的干扰，同时优化了给药策略，提高其持久性和抗肿瘤活性。此外，IL-18表达的引入进一步增强了T细胞功能，使其在体内二次挑战中仍能有效扩增并清除肿瘤。这些成果为CAR-T在SCLC治疗中的应用提供了新的机制和策略，也为其他实体瘤的免疫治疗提供了借鉴。
