Bioactive Materials
靶向LINE1逆转录转座子的内皮细胞外泌体治疗可缓解心肌梗死后的细胞衰老
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该研究首次揭示了LINE1逆转录转座子在心肌梗死模型中的激活机制，并开发了基于选择素结合肽修饰的外泌体系统，有效靶向衰老心肌细胞并递送LINE1反义寡核苷酸。该递送系统显著抑制cGAS-STING-TBK1-IRF3信号通路和衰老相关分泌表型（SASP）因子表达，为心肌梗死后的衰老相关损伤提供潜在治疗策略。
文献概述
本文《Delivering LINE1 antisense oligonucleotides via endothelial targeting extracellular vesicles to ameliorate myocardial infarction-induced cardiac senescence》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了LINE1逆转录转座子在心肌细胞损伤模型中的激活现象及其与衰老相关的基因组不稳定性和免疫通路活化的关联。研究进一步开发了一种基于选择素结合肽（SBP）修饰的外泌体系统，用于特异性靶向损伤心脏内皮细胞并递送LINE1反义寡核苷酸（ASO），以抑制衰老相关通路并改善心功能。
背景知识
心肌梗死（MI）是全球主要致死疾病之一，其病理机制复杂，细胞衰老被认为是推动心功能恶化的关键环节。LINE1是一种可自主逆转录的转座子，通常在健康细胞中被沉默，但在衰老或应激状态下可重新激活，导致基因组不稳定和免疫原性DNA积累。研究表明，LINE1的激活可触发cGAS-STING通路，诱导衰老相关分泌表型（SASP）因子释放，促进慢性炎症和组织损伤。尽管已有AAV或脂质纳米颗粒递送系统，但其免疫原性或靶向性有限。因此，开发一种具有内皮细胞特异性、低免疫反应且可有效递送LINE1抑制RNA的递送系统，成为MI治疗的关键研究方向。本研究基于间充质干细胞（hP-MSC）来源的外泌体（EVs），通过表面工程改造使其携带SBP肽（IELLQAR），从而靶向表达CD62E和CD62P的内皮细胞。结合反义寡核苷酸（ASO）装载，该系统可有效抑制LINE1表达并缓解心肌衰老，为MI后心脏修复提供新的治疗思路。
研究方法与实验
研究团队首先在小鼠MI模型中检测LINE1的表达变化，确认其在梗死周边区显著上调。随后，他们通过hP-MSCs分离外泌体，并利用化学偶联技术将SBP肽修饰于外泌体膜表面。通过电穿孔将LINE1 ASO装载至SBP-修饰外泌体中，制备SBP-LINE1-EVs。为了评估其靶向性和治疗效果，研究者使用荧光标记外泌体和小鼠模型，进行共聚焦显微镜、超微结构分析、基因表达检测（RT-qPCR）、蛋白表达检测（Western blot）和心功能评估（超声心动图）。此外，还进行了体内生物分布成像、心肌纤维化染色、衰老相关β-半乳糖苷酶染色等实验。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出了一种创新的外泌体工程策略，利用内皮靶向肽修饰和LINE1 ASO递送，为MI后心肌衰老相关疾病提供干预手段。未来可进一步优化ASO的稳定性和递送效率，并探索其在其他器官或疾病模型中的适用性。该系统有望拓展至神经退行性疾病或癌症衰老相关治疗，为RNAi疗法与细胞外囊泡递送系统的临床转化提供理论支持。
结语
本研究通过构建靶向内皮细胞的SBP-LINE1-EVs，成功抑制MI模型中LINE1的异常激活，并显著改善心肌衰老和功能障碍。研究揭示了LINE1在心肌细胞应激中的关键作用，并提供了一种安全、有效的RNA递送平台，为未来基因治疗和RNAi疗法在心血管疾病中的应用奠定基础。该策略有望在其他衰老相关疾病中实现转化，为精准医学和再生治疗提供新思路。
