Molecular Cancer
革新CAR细胞疗法在实体瘤中的应用：挑战、策略与未来展望
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本文系统综述了CAR细胞疗法在实体瘤中的主要障碍，包括免疫抑制微环境、抗原异质性、T细胞耗竭等，并提出多种优化策略，如多靶点CAR设计、替代细胞来源及联合治疗方案，为CAR-T疗法在实体瘤中的临床转化提供重要参考。
文献概述
本文《Advancing CAR-based cell therapies for solid tumours: challenges, therapeutic strategies, and perspectives》，发表于Molecular Cancer杂志，回顾并总结了CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的成功，同时深入分析其在实体瘤治疗中的局限性及应对策略。文章系统性地探讨了实体瘤微环境的复杂性、抗原异质性、T细胞浸润受限以及耗竭机制，并提出包括工程化改造、联合治疗等手段以提升疗效。
背景知识
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中取得显著疗效，但在实体瘤中仍面临多重障碍。实体瘤微环境（TME）富含免疫抑制细胞（如MDSC、TAM、TREG）及代谢抑制因子（如TGF-β、乳酸），限制T细胞浸润与功能。此外，实体瘤抗原表达异质性强，单靶点CAR难以全面清除肿瘤细胞。因此，开发新型CAR结构、优化细胞来源及联合治疗成为提升疗效的关键方向。文章还讨论了CAR-NK、CAR-M等替代细胞平台，以及局部给药、化疗、放疗、抗体治疗等联合策略在改善CAR细胞持久性与肿瘤浸润中的潜力。
研究方法与实验
本文综述了CAR-T细胞在实体瘤中的主要障碍，并系统性地总结了多种工程化改造策略，包括多抗原识别CAR、代谢适应性改造、免疫检查点调控、T细胞亚群优化及替代细胞来源（如CAR-NK、CAR-M、γδ CAR-T）。此外，文章还回顾了多种联合治疗方案，如放化疗、抗体治疗、溶瘤病毒、癌症疫苗等对TME的调控作用及其在提升CAR-T疗效中的潜力。
关键结论与观点
研究意义与展望
本文为CAR-T疗法在实体瘤中的临床转化提供了系统性优化路径，包括多靶点识别、T细胞代谢重编程、趋化因子受体工程、TME调控等策略。未来研究可聚焦于通用供体细胞（如iPSC、MAIT细胞）的开发、CAR-T细胞体内生成技术及智能调控开关（如synNotch、OR逻辑门控）的引入，以实现更安全、可控、可扩展的实体瘤免疫治疗方案。
结语
尽管CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中展现出卓越疗效，其在实体瘤中的应用仍受限于微环境免疫抑制、抗原逃逸及浸润障碍。本文系统梳理了当前CAR-T疗法在实体瘤中的主要挑战，并提出多种工程化改造及联合治疗策略，如多靶点识别、局部给药、趋化因子受体表达、ECM降解酶改造、免疫检查点敲除及代谢适应性增强等。这些策略为未来CAR-T疗法在实体瘤中的突破提供了理论依据与实践路径，为开发更持久、更安全、更具靶向性的免疫治疗方案奠定基础。此外，替代细胞平台（如CAR-NK、γδ CAR-T）与组合治疗（如放疗、抗体、疫苗）为CAR疗法的进一步优化与临床转化提供了新方向。
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