Nature Aging
H3K27ac缺失与PGR减少在子宫内膜衰老中的作用及其对生育力下降的影响

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本研究揭示了H3K27ac作为子宫内膜衰老的重要表观遗传标志物，其缺失与PGR减少共同影响子宫内膜容受性，为提高辅助生殖技术的安全性和有效性提供了新的理论基础。

 

文献概述
本研究探讨了子宫内膜衰老对生育力的影响，发现35岁及以上患者在排除胚胎非整倍体后仍呈现不良妊娠结局，表明子宫内膜衰老对生育力下降具有独立影响。

背景知识
随着社会进步和生活方式改变，高龄妊娠比例上升，随之而来的是生育力下降、流产率增加、胎儿发育受限等不良妊娠风险。尽管卵母细胞和胚胎质量下降是主要原因，但子宫内膜衰老对妊娠结局的影响仍存争议。子宫内膜容受性是胚胎着床的关键环节，受激素、生长因子、核受体和表观遗传修饰等多因素调控。PGR是子宫内膜容受性的核心调节因子，其表达随年龄下降，但具体机制尚不清楚。本研究旨在阐明子宫内膜衰老的分子机制及其与生育力下降的关系，为临床治疗提供新思路。

 

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研究方法与实验
研究团队对北京大学第三医院生殖医学中心的1149例患者临床队列进行了分析，比较了年轻组与中年组的妊娠结局。随后，对年轻患者（<35岁）与中年患者（≥35岁）的子宫内膜组织进行了转录组测序（RNA-seq）与CUT&Tag分析，研究H3K27ac与PGR的基因组结合模式及其与衰老相关基因表达变化的关系。进一步，在小鼠模型中通过化学抑制H3K27ac，验证其对子宫内膜容受性的影响，包括细胞增殖、凋亡与蜕膜化功能。

关键结论与观点

• 在中年组中，子宫内膜H3K27ac水平显著降低，同时PGR表达下降，与不良妊娠结局相关。
• H3K27ac的缺失导致子宫内膜容受性受损，影响胚胎着床能力。
• 在小鼠模型中，抑制H3K27ac可模拟子宫内膜衰老，表现为上皮细胞异常增殖、蜕膜化障碍和PGR表达减少。
• 通过RNA-seq分析发现，H3K27ac与PGR协同调控与子宫内膜容受性相关的关键信号通路（如Wnt、MAPK、Hippo）。
• 研究证实H3K27ac是PGR的上游调控因子，而PGR的减少不会反向影响H3K27ac水平。

研究意义与展望
该研究首次将H3K27ac与子宫内膜衰老联系起来，为改善辅助生殖技术的安全性与成功率提供了新的靶点。未来可进一步探索代谢调控、表观遗传干预等手段，以恢复子宫内膜的年轻状态，从而提升高龄女性的生育能力。此外，该机制也可作为评估子宫内膜容受性的潜在生物标志物，为个性化治疗提供依据。

 

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结语
子宫内膜衰老是影响高龄女性生育力的关键因素之一，而H3K27ac的减少及其调控因子PGR的表达下降在其中扮演重要角色。本研究通过多组学分析揭示了H3K27ac在子宫内膜中的功能，及其与PGR协同调控子宫内膜容受性的机制。研究结果为高龄女性不孕症的治疗提供了新的分子靶点，并为临床子宫内膜容受性评估与干预提供了理论支持。未来可进一步研究如何通过营养干预、代谢调节或表观遗传调控手段恢复子宫内膜的年轻化状态，提高辅助生殖技术的成功率，从而改善高龄女性的妊娠结局。

 

Yue Wang, Ping Zhou, Hongying Shan, Heng Pan, and Rong Li. Endometrial aging is accompanied by H3K27ac and PGR loss. Nature Aging.