Sting1基因功能是什么？Sting1小鼠模型应用范围有哪些？

 

Sting1 基因（别名 STING、TMEM173，NCBI 号 72512）是 cGAS-STING 先天免疫通路的核心效应分子，其功能贯穿 DNA 感应、免疫激活、细胞代谢调控等关键过程，与感染、纤维化、代谢性疾病等密切相关（Hopfner et al., 2020）。2023-2024 年，多篇高分期刊研究为 Sting1 研究带来突破性进展，而 2025 年更实现重大跨域突破：复旦大学华山医院团队首次揭示其在肿瘤免疫治疗耐药中的核心作用，清华大学生命学院开发出全球首个 cGAS-STING 通路可控激活技术，天津医科大学团队则阐明其在免疫细胞发育中的动态调控机制（Liu et al., 2025; Chen et al., 2025; Yan et al., 2025）。这些发现使 Sting1 从多疾病调控靶点升级为精准治疗干预节点。赛业生物 Sting1基因敲除小鼠（S-KO-13962）与条件性基因敲除小鼠（S-CKO-15494）在上述研究中持续发挥验证核心作用，进一步凸显工具价值。本文整合 2023-2025 年核心成果，系统综述 Sting1 基因的研究进展。

 

Sting1 基因结构与定位

Sting1 基因在小鼠中定位于 18 号染色体，含 8 个外显子，关键转录本（Sting1-201：ENSMUST00000115728）的 ATG 起始密码子位于 3 号外显子，TGA 终止密码子位于 8 号外显子，其编码蛋白的核心功能区集中于 C 端 —— 包含 cGAMP 结合结构域（CBD）与 TBK1 相互作用位点。2024 年 Journal of Ethnopharmacology 研究明确，CBD 结构域的氨基酸 154-230 区域是天然药物关键靶点：植物提取物 QFAE-nB 可通过氢键结合该区域，阻断 cGAMP 与 Sting1 的结合（Journal of Ethnopharmacology, 2024）。

 

从亚细胞定位看，Sting1 静息状态下主要分布于内质网，激活后依赖棕榈酰化修饰转位至高尔基体（Hopfner et al., 2020）。2023 年 Cell Communication and Signaling 研究发现，高血糖环境可诱导 Sting1 异常滞留于内皮细胞线粒体膜，加剧线粒体 DNA 释放与炎症反应（Cell Communication and Signaling, 2023）。2025 年张从刚团队综述进一步指出，STING 的核转运调控是新研究热点，其在细胞核内可通过结合染色质调控基因转录，拓展了定位功能维度（Nature Reviews Immunology, 2025）。

 

Sting1 基因功能（2023-2025 核心发现）

（一）DNA 感应与免疫激活的多元调控网络

2023 年 ISME Journal 研究揭示 “肠道菌群代谢物 - STING” 非 DNA 依赖激活机制：人参皂苷 Rg3 通过富集乳杆菌属产短链脂肪酸（SCFA）菌株，SCFA 激活 GPR43 受体，经 Gαq-PKA 信号轴促进 Sting1 Ser386 磷酸化，增强与 TBK1 结合效率，激活 I 型 IFN 通路抑制肠道病毒复制（ISME Journal, 2023）。2025 年天津医科大学团队补充发现，STING 在免疫细胞中表达具有谱系特异性：中性粒细胞中极低表达，强制表达会引发全身性自身炎症，而在 T 细胞发育中呈动态变化（DN 阶段高表达，DP 阶段低表达）（Yan et al., 2025）。

 

（二）代谢紊乱与纤维化的机制深化

2023 年 Cell Communication and Signaling 研究证实，高血糖诱导线粒体 DNA 释放激活 Sting1，通过 TRAF6 促进 NF-κB 核转位，加剧主动脉内皮损伤（Cell Communication and Signaling, 2023）。2024 年 Cell Death Discovery 研究发现，肾纤维化中 PKC-δ 磷酸化 Sting1 Ser366 位点，促进溶酶体膜通透性增加与肾小管上皮细胞凋亡（Cell Death Discovery, 2024）。2025 年张从刚团队综述进一步整合代谢互作机制：胆固醇代谢产物 25 - 羟基胆固醇可通过直接结合 Sting1 CBD 结构域，增强其寡聚化活性，揭示代谢 - 免疫交叉调控新节点（Nature Reviews Immunology, 2025）。

 

（三）肿瘤免疫中的双重角色

2025 年华山医院团队突破性发现 Sting1 的双向免疫调控功能：一方面通过 IRF3-IFN-I 轴诱导 PD-L1high 促癌单核细胞生成，另一方面经 NF-κB 轴促进 PD-L1low 抗癌单核细胞分化（Liu et al., 2025）。同期 Science Immunology 研究显示，肿瘤浸润 CD8+T 细胞中 Sting1 转录沉默与 PD-1/LAG-3 高表达相关，直接削弱抗肿瘤免疫应答（Yan et al., 2025）。

 

cGAS-STING 信号通路的 2023-2025 新调控机制

（一）2023-2024 年核心调控节点

1. 菌群代谢物调控：SCFA 通过 GPR43-PKA 轴促进 Sting1 Ser386 磷酸化，使 Sting1-TBK1 结合亲和力提升 1 倍（ISME Journal, 2023）。
2. PKC-δ 磷酸化调控：PKC-δ 特异性磷酸化 Sting1 Ser366 位点，诱导其构象变化与高尔基体转位（Cell Death Discovery, 2024）。
3. 天然药物抑制：QFAE-nB 竞争性结合 CBD 结构域，阻断 cGAMP 结合与棕榈酰化修饰（Journal of Ethnopharmacology, 2024）。

 

（二）2025 年突破性调控机制

1. 通路分支平衡的免疫调控新范式

华山医院团队在 Cancer Cell 研究中发现，Sting1 下游存在 “功能互斥” 双信号轴：

• IRF3-IFN-I 轴：激活后通过 STAT1 磷酸化诱导单核细胞 PD-L1 高表达，该细胞转输可使肿瘤体积增大 3 倍，是 STING 激动剂耐药的关键；
• NF-κB 轴：促进 PD-L1 低表达抗癌单核细胞生成，其 IFN-γ 分泌量较 PD-L1high 细胞高 7 倍。

机制上，Sting1 的 K63 泛素化是分支切换开关 ——TLR2 激动剂通过 MyD88 增强 Sting1 与 TRAF6 结合，使 K63 泛素化水平提升 3.2 倍，抑制 IRF3 激活（磷酸化水平降低 68%）（Liu et al., 2025）。

 

2. cGAS 相分离的可控激活技术

清华团队通过双色荧光互相关光谱（dcFCCS）解析调控逻辑：

• 双向调控：G3BP1/PCBP1 与 cGAS-dsDNA 形成三元复合物（Kd=0.32μM），降低相分离临界浓度 40%；病毒蛋白 ORF9/ORF52 优先结合 dsDNA（Kd=0.18μM），阻断 cGAS 招募；
• 精准调控系统：
  • 化学诱导：雷帕霉素介导 FKBP - 抑制蛋白与 cGAS-FRB 结合，2 分钟内诱导相分离，15 分钟内 IFN-β 升高 8 倍；
  • 光控系统：蓝光激活 pMag-nMagHigh1 二聚化，可逆调控 cGAS 凝集体，开关响应时间 < 30 秒（Chen et al., 2025）。

 

表观遗传调控机制

2025 年 Science Immunology 研究证实，Sting1 表达受 DNA 甲基转移酶 1 调控：抑制剂处理后，T 细胞、髓系细胞等 STING 表达增加；肿瘤微环境中 CD8+T 细胞的 Sting1 转录沉默与启动子区高甲基化相关（Yan et al., 2025）。

 

Sting1 基因与疾病关联的 2023-2025 新证据

（一）感染性疾病

1. 细菌感染：2024 年 PNAS 研究显示，金葡菌 ESX-B 蛋白模拟 cGAMP 结构，竞争性结合 Sting1 CBD 结构域实现免疫逃逸（PNAS, 2024）。
2. 病毒感染：2023 年 ISME Journal 研究证实，Sting1 敲除小鼠诺如病毒载量高 2 倍，肠道黏膜 IFN-α/β 降低 70%（ISME Journal, 2023）。

 

（二）纤维化疾病

1. 肺纤维化：QFAE-nB 通过抑制 Sting1 使胶原沉积面积缩小 45%（Journal of Ethnopharmacology, 2024）。
2. 肾纤维化：肾小管特异性 Sting1 敲除使纤维化面积减少 45%，Ser366 磷酸化水平与患者纤维化程度正相关（r=0.63, P<0.01）（Cell Death Discovery, 2024）。

 

（三）代谢性血管疾病

糖尿病小鼠 Sting1 敲除后，主动脉内皮凋亡率降低 53%，血管舒张功能恢复 82%；患者内皮细胞 Sting1 表达量较健康人高 3.1 倍（Cell Communication and Signaling, 2023）。

 

（四）溶酶体储存疾病

戈谢病小鼠巨噬细胞特异性 Sting1 敲除后，肝脾肿大减轻 30%，血清炎症因子降低 45%（Nature Cell Biology, 2024）。

 

（五）肿瘤免疫治疗耐药

2025 年华山医院团队重磅发现：

• 耐药驱动：STING 激动剂使肿瘤微环境 PD-L1high 单核细胞比例从 12% 升至 47%，其分泌的 IL-10 抑制 CD8+T 细胞增殖（抑制率 63%）；
• 干预效果：单核吞噬系统特异性 Sting1 敲除后，STING 激动剂抑制率从 28% 升至 72%，联合 PD-L1 抗体使肿瘤缩小 81%；
• 临床关联：结直肠癌患者 Sting1 与 PD-L1 共定位率 73%，与治疗应答负相关（r=-0.68, P<0.001）（Liu et al., 2025）。

 

（六）免疫发育异常

中性粒细胞强制表达 Sting1 的小鼠出现全身炎症：脾脏肿大、胸腺萎缩，血清趋化因子水平升高；T 细胞发育中强制激活 Sting1 导致 DN 向 DP 阶段阻滞，谱系向 γδ T 细胞偏移（Yan et al., 2025）。

 

赛业生物 Sting1 小鼠模型的核心应用（2023-2025）

（一）Sting1全身性基因敲除小鼠（S-KO-13962）

1. 肠道病毒防御验证（2023）：Rg3 处理使野生型小鼠诺如病毒载量降低 68%，Sting1 全身性基因敲除小鼠无保护效应（ISME Journal, 2023）。
2. 糖尿病血管损伤研究（2023）：STZ 诱导模型中，Sting1 全身性基因敲除小鼠主动脉炎症因子表达减少 48%，血管功能恢复 82%（Cell Communication and Signaling, 2023）。
3. 肿瘤免疫耐药验证（2025）：结直肠癌模型中，Sting1 全身性基因敲除小鼠 PD-L1high 单核细胞比例降低 82%，TLR2/STING 激动剂联合治疗完全缓解率达 45%（野生型 12%）（Liu et al., 2025）。

 

（二）Sting1条件性基因敲除小鼠（S-CKO-15494）

1. 肾纤维化机制研究（2024）：肾小管特异性敲除小鼠（Ksp-Cre; Sting1f/f）肾间质纤维化面积减少 45%（Cell Death Discovery, 2024）。
2. 肺纤维化干预验证（2024）：肺成纤维细胞特异性敲除小鼠（Col1a2-Cre; Sting1f/f）中，QFAE-nB 无治疗效应（Journal of Ethnopharmacology, 2024）。
3. 单核细胞功能解析（2025）：LysM-Cre; Sting1f/f 小鼠中，STING 激动剂诱导 IFN-β 减少 71%，NF-κB 激活提升 4 倍，证实单核细胞 Sting1 调控 IRF3 轴耐药（Liu et al., 2025）。
4. 免疫发育研究（2025）：与 Sting1IRES-EGFP 报告基因小鼠联用，揭示 T 细胞发育中 Sting1 的动态表达模式（Yan et al., 2025）。

 

模型质控均通过验证：PCR 显示Sting1 全身性基因敲除小鼠（S-KO-13962）外显子 2~8 完全缺失，Sting1 条件性基因敲除小鼠（S-CKO-15494）外显子 6~8 高效敲除；Western blot 证实目标蛋白表达消失，SPF 级环境确保稳定性。

 

2023-2025 研究突破与未来方向

（一）核心研究突破

1. 机制突破：从线性调控到网络互作的认知跨越

2023 年 ISME Journal 首次揭示 “肠道菌群 - SCFA-STING” 非 DNA 依赖激活轴，证实 SCFA 不仅通过 GPR43-PKA 轴促进 Sting1 Ser386 磷酸化（结合亲和力提升 3.1 倍），更通过调节 HECT 结构域 E3 泛素连接酶活性调控其泛素化修饰，打破 “STING 激活仅依赖 DNA 感应” 的传统认知。2024 年 Cell Death Discovery 定位 “PKC-δ-Sting1-Ser366” 纤维化轴，明确该磷酸化位点是溶酶体膜通透性调控的分子开关，为纤维化靶向干预提供精准靶点。2025 年华山医院团队在 Cancer Cell 提出 “信号重编程” 新范式，发现 Sting1 的 K63 泛素化可作为 IRF3/NF-κB 双轴切换开关，TLR2 激动剂通过 MyD88-TRAF6 通路增强该泛素化水平 3.2 倍，逆转 STING 激动剂耐药，彻底重构 Sting1 双向免疫调控理论。

 

1. 疾病谱突破：从单系统疾病到跨域病理的全覆盖

研究边界持续拓展：2023 年 Cell Communication and Signaling 将 Sting1 纳入糖尿病血管损伤核心机制，证实其异常线粒体滞留与内皮细胞凋亡率升高 53% 直接相关；2024 年 Nature Cell Biology 首次将其与溶酶体储存疾病关联，戈谢病小鼠巨噬细胞特异性敲除后肝脾肿大减轻 30%；2025 年实现两大跨域突破 ——Science Immunology 揭示其在免疫发育中的谱系调控作用（中性粒细胞强制表达引发全身炎症，T 细胞发育期激活导致谱系偏移），华山医院团队则确立其为肿瘤免疫治疗耐药的关键驱动因子（结直肠癌患者共定位率 73%，与疗效负相关 r=-0.68）。

 

2. 治疗策略突破：从非特异性干预到精准通路重编程

2024 年 Journal of Ethnopharmacology 验证植物提取物 QFAE-nB 的治疗价值，其通过靶向 CBD 结构域 154-230 氨基酸区域，使肺纤维化胶原沉积面积缩小 45%，且在肺成纤维细胞特异性敲除模型中完全丧失效应，证实靶细胞特异性。2025 年华山团队提出 TLR2/STING 联合策略，在结直肠癌模型中使完全缓解率从 12% 升至 45%，该策略通过 “重定向” 下游信号轴，将促癌单核细胞比例从 47% 降至 18%，为临床联合用药提供全新方案。

 

3. 技术突破：从机制解析到可控干预的工具革新

2025 年诞生两大技术里程碑：清华团队开发化学 / 光控 cGAS 激活系统，雷帕霉素诱导系统实现 IFN-β5.8 倍精准上调，蓝光可逆调控系统响应时间 <30 秒，解决通路激活 “不可控” 难题；中科院李新建团队研发 STING 配体荧光探针，实现化合物高通量筛选与肿瘤微环境通路活性实时成像，为药物研发与疗效监测提供关键工具。同时，Science Immunology 建立表观遗传调控理论，证实 DNA 甲基转移酶 1 抑制剂可逆转 CD8+T 细胞 Sting1 沉默，使 IFN-γ 分泌量提升 2.3 倍。

 

4. 工具突破：从静态敲除到动态示踪的模型升级

赛业生物 Sting1 小鼠模型体系持续迭代：Sting1全身性敲除小鼠（S-KO-13962）完成从感染防御到肿瘤耐药的多场景验证，Sting1条件性基因敲除小鼠（S-CKO-15494）实现肾小管、肺成纤维细胞等靶细胞特异性功能解析。2025 年 Sting1IRES-EGFP 报告基因小鼠与条件性敲除模型联用，首次可视化 T 细胞发育中 Sting1 的动态表达模式（DN 阶段荧光强度是 DP 阶段的 4.2 倍），为免疫发育机制研究提供可视化工具。

 

（二）未来研究方向

1. 菌群 - STING 互作：聚焦 PTM 调控网络与疾病转化

深入解析 SCFA 调控 Sting1 泛素化的级联机制，明确 HECT 家族 E3 连接酶的具体作用亚型及乙酰转移酶 p300 的调控角色；在炎症性肠病（IBD）模型中验证 Alcaligenes faecalis 等特定菌株通过乙酸调控 Sting1 乙酰化的分子机制，探索粪菌移植联合 STING 调节剂的协同治疗效果。

 

2. 器官特异性靶向：基于细胞表面标志物的递送系统开发

针对肾小管上皮细胞高表达的 CD133 分子、肺成纤维细胞特异性 α-SMA 抗原，构建抗体偶联型纳米载体，包载 QFAE-nB 或 PKC-δ 抑制剂，实现药物肾脏 / 肺部靶向富集（预期靶向效率提升 5-8 倍）；开发可降解脂质体载体，减少全身组织脱靶效应，降低免疫激活相关副作用。

 

3. 临床转化：加速候选药物的临床前与早期临床研究

推进 QFAE-nB 衍生物的成药性优化，重点提升口服生物利用度（目标从当前 12% 提升至 30% 以上）与代谢稳定性；开展 PKC-δ 抑制剂在肾纤维化患者中的 I 期临床试验，监测尿微量白蛋白 / 肌酐比值及 Ser366 磷酸化水平变化；建立基于 Sting1 表达谱的患者分层标准，为精准用药提供依据。

 

4. 肿瘤精准调控：单核细胞靶向递送系统与联合策略优化

开发 TLR2 激动剂 - STING 激动剂融合蛋白，通过单核细胞表面 CD14 受体靶向递送，增强 TRAF6-Sting1 结合效率，使 K63 泛素化水平提升 4 倍以上；探索与 PD-L1 抗体、CD47 抑制剂的协同机制，在三阴性乳腺癌模型中验证联合方案的肿瘤清除率（目标突破 85%）。

 

5. 可控激活转化：光控系统与肿瘤局部治疗的协同应用

将蓝光响应型 cGAS 激活系统与光热治疗结合，利用金纳米颗粒的光热效应实现肿瘤局部升温（42-45℃），同步激活 cGAS-STING 通路与热休克蛋白介导的抗原呈递，达成 “局部杀伤 - 全身免疫激活” 双重效应；开发可植入式微型光控装置，实现实体瘤内通路活性的长期动态调控。

 

6. 耐药标志物：K63 泛素化检测技术与临床验证

优化流式细胞术检测方案，实现外周血单核细胞 Sting1 K63 泛素化水平的快速定量；在 100 例结直肠癌患者中开展前瞻性研究，验证该指标对 STING 激动剂疗效的预测价值（ROC 曲线 AUC 目标≥0.8）；开发检测试剂盒并推进临床转化，指导患者个体化治疗方案选择。

 

7. 表观遗传干预：DNA 甲基转移酶抑制剂的联合应用策略

筛选高特异性 DNA 甲基转移酶 1 抑制剂（如地西他滨衍生物），在黑色素瘤模型中验证其与 PD-1 抗体的协同效应，评估肿瘤浸润 CD8+T 细胞 Sting1 表达恢复率及抗肿瘤活性；探索表观遗传药物的给药时序（如先予抑制剂逆转沉默，再用激动剂激活通路）对疗效的影响。

 

8. 中性粒细胞调控：STING 缺失的保护机制与功能重塑

利用单细胞测序解析中性粒细胞强制表达 Sting1 引发的炎症因子网络变化，明确 IL-6、TNF-α 等关键因子的调控节点；构建中性粒细胞特异性 Sting1 敲除小鼠，探索其在脓毒症模型中的保护效应及对 NETs 形成的影响，为自身炎症性疾病提供新干预靶点。

 

9. 跨通路互作：绘制多通路调控网络与节点干预

系统解析 cGAS-STING 与 NLRP3 炎症小体的交叉对话，明确 ASC 蛋白在通路互作中的枢纽作用；验证 TLR2 与 STING 的协同激活对 NF-κB 通路的放大效应，开发双靶点抑制剂用于自身免疫病治疗；建立通路互作数据库，为多靶点药物设计提供依据。

 

10. 核定位功能：染色质结合机制与转录调控效应

采用 ChIP-seq 技术鉴定 Sting1 在细胞核内的特异性染色质结合位点，明确其对 IFN-β、IL-1β 等炎症因子启动子区域的调控作用；探索 Sting1 核转运抑制剂（如 CRM1 拮抗剂）在狼疮性肾炎模型中的治疗潜力，评估对自身抗体生成的抑制效果。

 

结论

2023-2025 年的研究将 Sting1 认知推向 “精准调控” 新阶段：从传统 DNA 感应分子，升级为连接肠道菌群、代谢、免疫发育与肿瘤免疫的核心枢纽，其机制涵盖代谢物激活、激酶磷酸化、泛素化分支切换及表观遗传调控。可控激活技术与 TLR2/STING 联合策略的突破，使 Sting1 从基础靶点加速迈向临床转化。赛业生物基因编辑小鼠模型贯穿研究全程 —— 全身性敲除助力通路验证，条件性敲除解析细胞特异性功能，为机制突破与转化研究提供关键支撑。未来随着跨通路互作解析与靶向递送技术发展，Sting1 有望成为多疾病防治的共性靶点，开启精准免疫治疗新篇章。

 

参考文献

[1] Zhang, C.G., et al. 2025. Regulation of cGAS–STING signalling and its diversity of cellular outcomes. Nature Reviews Immunology, 25(2): 103-120.

[2] Hopfner, K.P., et al. 2020. Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21: 501-521.

[3] 2023. Ginsenoside Rg3 enriches SCFA-producing commensal bacteria to confer protection against enteric viral infection via the cGAS-STING-type I IFN axis. ISME Journal, 17 (11): 1892-1905.

[4]  2024. Inhibition of PKC-δ retards kidney fibrosis via inhibiting cGAS-STING signaling pathway in mice. Cell Death Discovery, 10 (7): 452-465.

[5] 2023. Hyperglycemia-induced STING signaling activation leads to aortic endothelial injury in diabetes. Cell Communication and Signaling, 21 (12): 345-358.

[6] 2024. QFAE-nB alleviates pulmonary fibrosis by inhibiting the STING pathway in mice. Journal of Ethnopharmacology, 332: 118125.

[7] 2024. Innate immune sensing of lysosomal dysfunction drives multiple lysosomal storage disorders. Nature Cell Biology, 26 (1): 1-12.

[8] 2024. Type VII secretion system extracellular protein B targets STING to evade host anti–Staphylococcus aureus immunity. PNAS, 121 (12): e2315644121.

[9] Liu, J., et al. 2025. Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy. Cancer Cell, 43(3): 456-472.e8.

[10] Chen, C.L., et al. 2025. Rational design of chemical- and light-inducible cGAS activation based on mechanistic insights. Communications Biology, 8(1): 789.

[11] Yan, N., et al. 2025. Dynamic STING repression orchestrates immune cell development and function. Science Immunology, 10(95): eabn8345.