人源化小鼠模型如何推动外周免疫耐受的临床转化?

诺奖成果关键治疗靶点与靶向策略进展

调节性T细胞（Treg）作为免疫稳态的核心调控者，已成为治疗自身免疫病、移植排斥、过敏性疾病及癌症的焦点。其治疗策略的核心在于“双向调控”：在需要免疫抑制的场景（如自身免疫病）中增强Treg功能与数量；在需要免疫激活的场景（如癌症）中特异性削弱或清除Treg。这一领域的进展体现在对多个关键靶点的深入理解和精准靶向策略的开发上。

1、Foxp3：谱系决定与功能主控靶点

Foxp3是Treg细胞的“大师基因”，是其发育、稳定和抑制功能的决定性转录因子。直接靶向Foxp3本身极具挑战性，因为它是胞内蛋白，难以用常规抗体或小分子干预。然而，它是所有增强Treg策略的终极目标。当前策略聚焦于调控其上游信号或下游效应分子。

2、IL-2 / CD25 通路：Treg存活与扩增的生命线：

IL-2是Treg维持自身稳态、存活和功能的关键细胞因子。Treg高表达IL-2的高亲和力受体（由CD25、CD122、CD132组成），使其在低浓度IL-2环境下能优先获取信号。低剂量IL-2疗法可选择性扩增Treg，已在自身免疫病临床试验中取得成效。新一代"偏向性IL-2"药物正在开发中，以提高特异性。

3、共刺激/共抑制分子：功能执行的直接开关

CTLA-4：激动剂（如阿巴西普）可模拟Treg功能，用于自身免疫病；拮抗剂（如伊匹木单抗）则通过耗竭Treg来治疗癌症。

TNFRSF家族（GITR/OX40）：激动剂抗体可抑制Treg功能并激活效应T细胞，用于癌症免疫治疗。

4、趋化因子受体：组织归巢的导航仪

为使Treg到达特定炎症或病变部位，靶向其趋化因子受体至关重要。例如，CCR4和CCR8在肿瘤浸润Treg上高表达靶向这些受体可特异性清除肿瘤内的Treg，同时保留外周Treg，减少自身免疫风险。

5、代谢相关靶点：能量竞争的调控器

mTOR抑制剂（如雷帕霉素）可促进Treg生成，而CD73/CD39抑制剂则可阻断其免疫抑制功能。

1、过继细胞治疗（ACT）

这是最具前景的精准策略。从患者体内分离Treg，在体外进行扩增，甚至进行基因工程改造，再回输体内。进展包括：

多克隆Tregs： 用于GvHD和1型糖尿病的早期试验证明了安全性和初步疗效。

抗原特异性Tregs： 通过用特定抗原（如髓鞘蛋白多肽用于多发性硬化）刺激，或通过工程化表达嵌合抗原受体（CAR-Tregs），使其能靶向到达特定组织（如移植器官、胰腺或关节），大幅提高局部抑制效率并降低全身性免疫抑制风险。CAR-Treg用于肝移植的临床试验已在欧洲启动。

2、生物制剂与小分子药物

从非特异性细胞因子（IL-2）到特异性单抗（抗CTLA-4, 抗GITR）和工程化细胞因子（偏向性IL-2），药物的精准度不断提升。联合治疗成为主流，例如在癌症中共同靶向Treg（如抗CCR8）和检查点（抗PD-1），以期协同解除免疫抑制。

3、表观遗传调控

HDAC抑制剂等药物能“重编程”T细胞命运，增强Foxp3表达和Treg稳定性，为治疗提供了新视角。

赛业生物人源化模型赋能外周免疫 耐受研究与诺奖级成果的临床转化

在Treg细胞靶向治疗研究中，基因工程小鼠模型对机制解析与药物开发具有核心作用。例如，巨噬细胞清除模型可解析Treg与肿瘤微环境中髓系细胞的互作机制；人源化小鼠模型则能模拟人体免疫特征，为靶向CTLA-4、CCR8等人源免疫检查点的药物提供跨物种药效评价平台。这些模型不仅用于单药机制验证，也为Treg靶向药与PD-1抑制剂、代谢调节剂等联合治疗策略的开发提供关键支持。

针对Treg新药研发需求，赛业生物开发了多种靶点人源化及免疫系统人源化小鼠模型，可高度模拟人体免疫微环境，系统支持从靶点验证、药物筛选到临床前药效与安全性评价的全流程研究，为Treg治疗策略的开发提供高效、可靠的实验数据支撑。

1、赛业生物免疫相关靶点基因人源化小鼠精选

2、免疫系统人源化模型：重建并模拟人体免疫应答

基础研究的终极目标是临床应用，赛业生物在自研的重度免疫缺陷小鼠C-NKG上分别移植了人外周血单个核细胞和造血干细胞，以构建免疫系统重建小鼠；全免疫系统人源化小鼠huHSC-C-NKG-ProF，可重建淋巴系的T、B、NK细胞以及髓系的树突细胞（DC）、单核细胞、巨噬细胞和粒细胞等。这些小鼠可以更有效地模拟人体免疫应答，极大加速了肿瘤免疫联合疗法、自身免疫病药物的临床前评价。