【抗体小课堂】10款HUGO-Light 共轻链小鼠模型全解析
在抗体药研发中，轻链基因的选择直接影响抗体的成药性、靶点适配性与稳定性。共轻链小鼠模型是一类极为重要的工具，尤其是在双特异性或多特异性抗体的开发中发挥着关键作用，通过产生相同的轻链，同时保留丰富的重链多样性，解决传统双特异性抗体研发中轻链错配的难题，从而提升双特异性抗体研发的效率与成功率。我们先来看下赛业生物10款HUGO-LightTM 共轻链小鼠模型基本信息：
一、10款共轻链小鼠的核心设计
1、HUGO-LightTM单基因共轻链小鼠
结合重链与轻链的配对频率，选择发生频率最高的TOP8 VK基因构建共同轻链小鼠[1]。这类小鼠（i）重链使用HUGO-MabTM小鼠重链，可变区替换为人源VDJ可变区全长序列；（ii）Kappa轻链经TurboKnockout® ES打靶技术改造，使得小鼠Kappa light chain可变区固定仅表达1个单基因的VJ可变区组合；（iii）Lambda light chain完全缺失 。这类模型的优势是轻链一致性极高，特别适合需严格控制轻链一致性的场景，例如同时靶向两个抗原的双抗，避免轻链混杂导致的异质性和功能损失。缺点是若所选轻链基因与某些重链或靶点适配性不佳，可能限制抗体多样性与亲和力筛选范围。
2、HUGO-LightTM四基因共轻链小鼠
四基因共轻链小鼠模型则是在小鼠基因组中引入4个不同的人源轻链IGKV基因。这些轻链基因经过精心挑选，可能涵盖不同家族、具有不同特性，如有的侧重稳定性，有的擅长适配特定靶点类型。当小鼠免疫后，可根据重链及靶点情况，灵活选择最合适的轻链进行配对，一定程度上平衡了轻链一致性与抗体多样性需求。其优点是拓宽了轻链适配谱，从而提高了针对复杂或罕见靶点筛选到优质双抗的概率。不足在于轻链一致性略低于单基因，需在双抗开发中增加轻链均一性验证。
二、10 款共轻链小鼠专项解析
| 定位 | 轻链基因 | 特性与潜在应用场景 |
| “首选基石”系列 | IGKV3-20 | IGKV3-20是人类天然 Vκ库中使用频率最高的基因（占比 ~16%）[1]，工业界首选，适用于绝大多数常规靶点，例如可溶性抗原（如 TNFα）和膜蛋白抗原（如 ErbB4）[1]，是首选的“默认项”。 |
| IGKV1-39 | IGKV1-39是人类天然Vκ库的核心高频基因，约占所有天然 Vκ 序列的 14%[1]，使用频率仅次于 IGKV3-20，成药性经过验证，可作为IGKV3-20的平行选择或替代方案。 | |
| IGKV3-11 | IGKV3-11约占所有天然 Vκ 序列的7%[1]，在已上市抗体药物中占比较高（约25%）。其在结构上较为稳定，具有良好的表达和折叠特性[1]。 | |
| IGKV1-5 | IGKV1-5也是天然库高频基因（占比 ~11%）[1]，多家抗体研发企业公开优选的轻链基因之一。其序列经典，预期稳定性好，可作为基础且可靠的选择。 | |
| “特种探索”系列 | IGKV1-33 | 多家抗体研发企业公开优选的轻链基因之一，与某些特定类型的重链或靶点有未知的良好适配性，在常规基因效果不佳时，可将其作为“探索性”选项。 |
| IGKV3-15 | IGKV3-15也是天然库高频基因（占比 ~11%）[1]，默克公司开发靶向 CEACAM5/6 的双特异性抗体时曾使用[2]。 | |
| IGKV2-28 | 一些知名抗体药物使用了IGKV2-28，由于其具有很好的结构稳定性，不易聚集或降解。这表明该基因或其特定序列片段具有被成功应用的潜力。 | |
| IGKV4-1 | IGKV4-1约占所有天然 Vκ 序列的9%[1]，在系统性红斑狼疮（SLE）和多发性骨髓瘤（MM）等疾病中被发现[3]。由百济神州（BeiGene）开发的多种癌症的PD-1抑制剂Tislelizumab，其轻链可变区使用 IGKV4-1。对于研究肿瘤相关靶点或开发独特机制的抗体，可能带来意外惊喜。 | |
| “极致多样性”库系列 | (1-39,2-28,3-20,4-1)组合 | 覆盖了4个不同的轻链家族（IGKV1, IGKV2, IGKV3, IGKV4），结构多样性非常高，多样性覆盖广，确保不遗漏任何线索。 |
| (1-33,1-5,3-15,3-11)组合 | 深度挖掘最常见、理论上最稳定的家族1和家族3的内部多样性。 |
三、选择策略
效率模式：如果你的目标是【快、稳、省】，做常规靶点项目（如 TNFα、HER2 抗体），可使用“首选基石”系列。
发现模式：如果你的目标是【找新、求异、突破】，做的是全新靶点（（如离子通道或新型抗原表位），选择“极致多样性”系列，用组合库大规模筛选。
破局模式：如果遇到瓶颈或开发特殊功能，选择“特种探索”系列 ，选用特定基因解决特定问题。
四、总结
共轻链小鼠的选择本质是 “研发目标与工具特性的精准匹配”，上述 “效率—发现—破局” 三大模式，分别对应抗体药研发中 “常规推进、创新探索、难题攻坚” 的核心场景，为不同需求提供清晰的决策路径。无需盲目追求 “全功能” 或 “高复杂度” 模型，只需锚定自身核心目标（效率 / 发现 / 破局），即可从赛业生物 10款HUGO-Light™共轻链小数中筛选出适配工具，从源头优化研发流程，提升双抗成药成功率，加速从实验室到临床的转化进程。
参考文献：
- Tiller, Thomas, et al. "A fully synthetic human Fab antibody library based on fixed VH/VL framework pairings with favorable biophysical properties." Vol. 5. No. 3. Taylor & Francis, 2013.
- Bogen J P, Hinz S C, Grzeschik J, et al. Dual function pH responsive bispecific antibodies for tumor targeting and antigen depletion in plasma[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10: 1892.
- Hehle V, Fraser L D, Tahir R, et al. Immunoglobulin kappa variable region gene selection during early human B cell development in health and systemic lupus erythematosus[J]. Molecular immunology, 2015, 65(2): 215-223.
