新品上架 | NaV1.8人源化大鼠：助力“无瘾止痛”新药研发，告别跨物种药效差异

2025年1月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Vertex Pharmaceuticals的Journavx（Suzetrigine）上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛 ^[1]。作为首款口服、选择性、非阿片类NaV1.8疼痛信号抑制剂，Journavx的获批标志着近20年来非阿片类镇痛药物领域的重大突破。自3月初上市至4月中旬，Journavx在美国医院和零售药店已开出超20,000张处方，Vertex因此上调2025财年营收预期，反映了市场对新型镇痛疗法的迫切需求与巨大潜力 ^[2]。此外，礼来于5月27日宣布斥资10亿美元收购SiteOne Therapeutics，获得了其即将进入二期临床试验的NaV1.8小分子抑制剂管线STC-004，正式加入“无瘾止痛”新型药物市场的竞争 ^[3]。

图1. Suzetrigine选择性靶向外周NaV1.8通道抑制疼痛信号，且无成瘾性 ^[4]。

阿片类药物滥用危机与非阿片类止痛药研发需求

疼痛是影响全球数十亿人的健康问题，但现有治疗方案常伴随显著副作用。阿片类药物虽在疼痛缓解方面效果显著，却因高成瘾性、滥用风险及潜在的呼吸抑制甚至致命过量问题，引发全球公共卫生危机。以美国为例，自COVID-19大流行以来，超64.5万人死于阿片类药物过量，2022年单年死亡人数达81,806例 ^[5-6]。为应对这一挑战，各国政府和监管机构积极推动非成瘾性止痛药研发。例如，美国自2018年起相继颁布《支持患者和社区预防阿片类药物使用障碍法案》（SUPPORT Act）和《急性疼痛非阿片类镇痛药开发指南》，并启动“帮助终止长期成瘾”（HEAL）倡议，旨在推动非阿片类止痛药的开发 ^[7]。全球范围内对负责任的阿片类药物使用及非阿片类疼痛管理方案的倡导，加速了NaV1.8抑制剂等新型疗法的研发，以提供更安全、有效的疼痛治疗选择 ^[8]。

图2. 美国阿片类药物滥用致死的三次浪潮 ^[6]。

NaV1.8：新型镇痛药物的理想靶点

电压门控钠离子通道（NaV）在疼痛信号传导过程中发挥着关键作用。NaV家族的多个成员广泛分布于周围感觉神经元，调控着刺激传导、动作电位传输和神经递质释放，最终导致痛觉产生 ^[9]。因此，NaV通道一直是药物研发的重要靶点，目前多种抗癫痫药、止痛药和抗心律失常药以NaV为作用靶点。

图3. NaV通道（Na+ VGSC）在疼痛信号转导、传输和感知中均发挥作用 ^[9]。

在NaV家族中，NaV1.7和NaV1.8是镇痛药物研究的重点靶点。然而，NaV1.7抑制剂的研发屡次在临床试验中受挫，主要原因包括对脊髓抑制不足、作用时间短、脱靶副作用（如嗅觉丧失）以及毒性问题 ^[10-11]。这表明NaV1.7药理学阻断效果与基因缺失效果可能存在差异，且疼痛信号传导中可能存在代偿机制。相比之下，NaV1.8展现出独特优势。它在外周痛觉神经元中高度选择性表达，并在动作电位的持续传播中发挥关键作用，能够更有效地阻断疼痛信号 ^[12]。Vertex Pharmaceuticals最新的研究表明，在多个数据库的不同样本中均未检测到NaV1.8在中枢神经系统中的表达。这意味着，高选择性NaV1.8抑制剂能够特异性地减少疼痛信号在外周感觉神经中的传递，同时避免非选择性NaV阻断剂常见的中枢神经系统副作用，以及阿片类药物相关的耐受性和成瘾性问题 ^[13-14]。NaV1.8抑制剂通过选择性阻断钠离子流入，降低感觉神经元兴奋性，从而在疼痛信号到达中枢神经系统之前发挥作用，其外周选择性是核心优势。

图4. Suzetrigine通过稳定NaV1.8闭合状态产生强直抑制 ^[14]。

为何选择人源化大鼠模型？

在疼痛研究中，大鼠因其与人类相似的生理药理特性、适中的体型和丰富的行为学表型，是构建急慢性疼痛动物模型的理想选择 ^[15]。尽管基因编辑技术推动了小鼠模型在疼痛研究中的应用，但随着大鼠基因编辑技术的进步，大鼠模型在疼痛研究领域展现出更广阔的应用前景和转化潜力 ^[15-16]。尤其值得注意的是，NaV1.8作为治疗急慢性疼痛的潜在药物靶点，其抑制剂的开发面临着跨物种药效差异的挑战 ^[17]。Merck & Co., Inc.近期的研究发现，一系列NaV1.8抑制剂对人类NaV1.8通道表现出良好的体外效力和选择性，但对啮齿动物的NaV1.8通道显示出显著的效价强度右移，严重限制了体内筛选和候选药物的选择 ^[18]。为此，Merck开发了仅表达人源NaV1.8的大鼠模型，该模型能更准确模拟人类对NaV1.8抑制剂的反应，为新型镇痛药物筛选和评估提供更具预测性的平台，显著加速研发进程 ^[18]。

图5. 候选NaV1.8抑制剂（MSD199）显著减轻NaV1.8人源化大鼠疼痛反应，但对野生型大鼠无影响 ^[18]。

赛业生物SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠：助力创新疗法研发

为深入研究NaV1.8体内机制并加速新型抑制剂研发，选用表达人类NaV1.8的动物模型至关重要，尤其在多种NaV1.8抑制剂对人类及非人灵长类动物具有高选择性的背景下。赛业生物通过在SD大鼠NaV1.8蛋白的编码基因Scn10a位点整合人类SCN10A基因（CDS + 3’UTR），成功构建仅表达人类NaV1.8的SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠模型（产品编号：CR006）。结合热、机械、化学刺激及炎症、神经损伤等建模方式，该模型可为新型NaV1.8抑制剂的筛选、开发及药理药效评估提供更准确、更符合人类特性的平台，显著提升新药研发的效率和准确性。

图6. SD-hSCN10A(NaV1.8)人源化大鼠基因编辑构建策略。

参考文献

• Vertex Pharmaceuticals Inc. (2025, January 30). Vertex Announces FDA Approval of JOURNAVX™ (suzetrigine), First-in-Class. Vertex. Retrieved May 28, 2025, from https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approval-journavxtm-suzetrigine-first-class
• Vertex Pharmaceuticals Inc. (2025, May 5). Vertex Reports First-Quarter 2025 Financial Results. Vertex. Retrieved May 28, 2025, from https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-reports-first-quarter-2025-financial-results
• Incorvaia, D. (2025, May 27). Lilly lands next-gen pain asset in $1B SiteOne acquisition. Fierce Biotech. https://www.fiercebiotech.com/biotech/eli-lilly-lands-next-gen-pain-asset-siteone-therapeutics-acquisition-worth-1b
• Vertex Pharmaceuticals Inc. (2024, October 20). Investor Event on Suzetrigine (VX-548) at the American Society of Anesthesiologists' Meeting. Retrieved May 28, 2025, from https://investors.vrtx.com/static-files/39514f75-f903-4a34-a729-7b1646b4b0f9
• Federal Communications Commission. (n.d.). Focus on Opioids. Connect2Health FCC. Retrieved May 28, 2025, from https://www.fcc.gov/reports-research/maps/connect2health/focus-on-opioids.html
• Humphreys K, Shover CL, Andrews CM, Bohnert ASB, Brandeau ML, Caulkins JP, Chen JH, Cuéllar MF, Hurd YL, Juurlink DN, Koh HK, Krebs EE, Lembke A, Mackey SC, Larrimore Ouellette L, Suffoletto B, Timko C. Responding to the opioid crisis in North America and beyond: recommendations of the Stanford-Lancet Commission. Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):555-604.
• S. Food and Drug Administration. (2022, February). Development of Non-Opioid Analgesics for Acute Pain: Draft Guidance for Industry. Retrieved May 28, 2025, from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-non-opioid-analgesics-acute-pain-draft-guidance-industry
• Ghovanloo MR, Tyagi S, Zhao P, Waxman SG. Nav1.8, an analgesic target for nonpsychotomimetic phytocannabinoids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jan 28;122(4):e2416886122.
• Goodwin G, McMahon SB. The physiological function of different voltage-gated sodium channels in pain. Nat Rev Neurosci. 2021 May;22(5):263-274.
• Chen R, Liu Y, Qian L, Yi M, Yin H, Wang S, Xiang B. Sodium channels as a new target for pain treatment. Front Pharmacol. 2025 Mar 26;16:1573254.
• Hang Kong AY, Tan HS, Habib AS. VX-548 in the treatment of acute pain. Pain Manag. 2024 Sep;14(9):477-486.
• Neumann B, McCarthy S, Gonen S. Structural basis of inhibition of human NaV1.8 by the tarantula venom peptide Protoxin-I. Nat Commun. 2025 Feb 7;16(1):1459.
• Jones J, Correll DJ, Lechner SM, Jazic I, Miao X, Shaw D, Simard C, Osteen JD, Hare B, Beaton A, Bertoch T, Buvanendran A, Habib AS, Pizzi LJ, Pollak RA, Weiner SG, Bozic C, Negulescu P, White PF; VX21-548-101 and VX21-548-102 Trial Groups. Selective Inhibition of NaV1.8 with VX-548 for Acute Pain. N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):393-405.
• Osteen JD, Immani S, Tapley TL, Indersmitten T, Hurst NW, Healey T, Aertgeerts K, Negulescu PA, Lechner SM. Pharmacology and Mechanism of Action of Suzetrigine, a Potent and Selective NaV1.8 Pain Signal Inhibitor for the Treatment of Moderate to Severe Pain. Pain Ther. 2025 Apr;14(2):655-674.
• Larson CM, Wilcox GL, Fairbanks CA. The Study of Pain in Rats and Mice. Comp Med. 2019 Dec 1;69(6):555-570.
• Sadler KE, Mogil JS, Stucky CL. Innovations and advances in modelling and measuring pain in animals. Nat Rev Neurosci. 2022 Feb;23(2):70-85.
• Wang H, Huang J, Zang J, Jin X, Yan N. Drug discovery targeting Nav1.8: Structural insights and therapeutic potential. Curr Opin Chem Biol. 2024 Dec;83:102538.
• McDevitt DS, Vardigan JD, Zhou X, Rosahl TW, Zhou H, Price EA, Clements MK, Li Y, Varghese N, Krasowska-Zoladek A, Stachel SJ, Breslin MJ, Burgey CS, Kraus RL, Pall PS, Henze DA, Santarelli VP. Humanized NaV1.8 rats overcome cross-species potency shifts in developing novel NaV1.8 inhibitors. Neurobiol Pain. 2025 Mar 6;18:100182.