Blood Cancer Journal
CIDP: 一种罕见但严重的Cilta-cel疗法并发症
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文章首次报告了两例接受BCMA靶向CAR-T细胞治疗的患者出现慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）的临床观察，揭示了CIDP作为免疫介导的神经系统并发症可能与旁观者T细胞扩增相关，而非CAR-T细胞直接作用。研究进一步强调了对CAR-T治疗后迟发性神经毒性进行早期干预的重要性。
文献概述
本文《Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) after cilta-cel therapy》发表于《Blood Cancer Journal》杂志，回顾并总结了两例接受Cilta-cel（一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法）治疗的多发性骨髓瘤患者在治疗后出现CIDP的临床和免疫学特征。文章通过电生理学、神经传导、脑脊液分析及T细胞受体β链（TCR-β）测序，揭示了CAR-T细胞在血液和脑脊液中存在，但非CAR-T细胞（尤其是CD8⁺ T细胞）在克隆扩增中占主导地位，提示CIDP可能由旁观者T细胞介导而非CAR-T直接攻击。此外，文章强调，尽管高剂量类固醇联合静脉免疫球蛋白（IVIG）未能有效缓解神经症状，T细胞耗竭治疗（环磷酰胺）可降低CAR-T和非CAR-T细胞，改善预后，提示此类并发症应尽早识别并干预。
背景知识
CIDP是一种由T细胞和抗体介导的外周神经脱髓鞘疾病，通常表现为进行性感觉和运动功能障碍。尽管CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著疗效，但其在神经系统中的毒性机制仍不完全明确。已有研究将CAR-T细胞用于治疗自身免疫病，如难治性CIDP，但本文首次描述了CAR-T治疗后继发CIDP的病例，提示其可能由免疫旁观者效应引发。此外，CAR-T细胞疗法已知的神经毒性通常与ICANS相关，多在输注后早期发生，而本文描述的CIDP在输注后19至112天出现，属于罕见但严重的迟发性免疫介导的神经系统并发症。研究通过深度免疫表型分析和TCR-β测序发现，患者体内CAR-T细胞仅占T细胞的小部分，而CD8⁺非CAR-T细胞在症状进展中显著扩增，尤其是一些与病毒表位匹配的T细胞克隆，提示CIDP可能与病毒感染后免疫反应或旁观者激活相关。因此，本文为CAR-T疗法的神经系统毒性谱提供了新的认识，并强调了免疫细胞扩增在迟发性神经病变中的作用，值得在临床中提高警觉性。
研究方法与实验
本研究对两名接受Cilta-cel治疗的多发性骨髓瘤患者进行了详细的临床、神经生理iological、和免疫学分析。通过电生理学和神经传导检测确认了混合性感觉运动脱髓鞘性多发性神经病。脑脊液分析未发现感染或恶性浆细胞浸润，但检测到CAR-T细胞。通过流式细胞术和谱型分析追踪CAR-T和非CAR-T细胞在血液和骨髓中的动态变化。进一步采用TCR-β测序分析T细胞克隆性扩增，结合已知自身免疫和病毒感染表位数据库，分析扩增克隆的抗原特异性。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了CIDP作为BCMA靶向CAR-T细胞疗法的罕见但严重的神经毒性并发症，提示其发病机制可能与旁观者CD8⁺ T细胞扩增相关，而非CAR-T细胞直接攻击。该发现为CAR-T细胞疗法的神经系统毒性谱提供了新的认识，并强调了在免疫稳态失衡下可能引发自身免疫性神经病变。未来研究应关注CAR-T细胞持久性、T细胞激活机制及其与神经毒性发生率和严重程度的关系。此外，本文支持早期使用T细胞耗竭疗法（如环磷酰胺）以改善神经系统并发症，为CAR-T细胞相关神经毒性管理提供了潜在治疗策略。
结语
本研究通过详细临床和免疫学分析，首次报道了Cilta-cel治疗后继发CIDP的病例，强调了CAR-T细胞疗法可能引发迟发性免疫介导的神经系统毒性。尽管CAR-T细胞在血液和脑脊液中存在，但非CAR-T细胞（尤其是CD8⁺ T细胞）在疾病进展中显著扩增，提示其可能为致病机制的核心。TCR-β测序显示，一名患者呈现T细胞克隆性扩增，另一患者为多克隆反应，结合细胞因子谱分析，提示免疫稳态失衡可能引发旁观者激活。此外，研究还显示，传统治疗如类固醇和IVIG疗效有限，而T细胞耗竭疗法（如环磷酰胺）可有效降低免疫细胞并改善临床症状。这些发现扩展了CAR-T细胞疗法的神经毒性谱，并为临床管理提供了新的方向。未来应加强对CAR-T治疗后神经系统并发症的早期识别与干预，尤其是在免疫稳态失衡或感染后免疫激活的背景下，以降低CIDP等罕见但严重并发症的发生率。
