Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
circKLHL24通过双重调控Sec31A-CXCL12轴促进胰腺癌PNI
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该研究首次揭示了CAFs来源的circRNA circKLHL24通过双重机制促进胰腺癌神经侵袭的新机制，为针对肿瘤微环境的治疗策略提供了新思路。
文献概述
本文《Cancer-associated fibroblast-derived circKLHL24 drives perineural invasion in pancreatic cancer via dual regulation of the sec31a-CXCL12 axis》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了circRNA在胰腺癌相关成纤维细胞（CAFs）中的功能及其在肿瘤神经侵袭中的作用机制。文章通过多种分子生物学手段和动物模型，系统性地揭示了circKLHL24如何通过结合Sec31A蛋白和作为miR-615-5p的分子海绵，共同调控CXCL12的表达和分泌，从而促进胰腺癌的神经侵袭。研究还显示circKLHL24与患者不良预后相关，靶向circKLHL24或中和CXCL12可显著抑制胰腺癌模型中的神经侵袭和肿瘤进展。
背景知识
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性肿瘤，具有早期转移和预后差的特点。神经侵袭（PNI）是PDAC的典型病理特征，与患者疼痛加剧和生存期缩短密切相关。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是PDAC肿瘤微环境的主要细胞成分，其通过分泌细胞因子、重塑基质促进肿瘤进展。CXCL12是CAFs中关键的趋化因子，已被证实在PDAC中促进肿瘤细胞迁移、侵袭和神经重塑。然而，CAFs中CXCL12表达的调控机制尚未完全明确。近年来，环状RNA（circRNA）因其稳定的共价环状结构和调控miRNA、RNA结合蛋白的能力，成为研究热点。已有研究显示CAFs来源的circRNA可通过调控炎症、耐药性等影响PDAC进展，但其在神经侵袭中的作用尚不清楚。本研究首次揭示circKLHL24通过双重机制调控Sec31A-CXCL12轴，为CAFs与PDAC神经侵袭的交互提供新机制，也为靶向治疗提供了潜在策略。
研究方法与实验
研究团队通过circRNA高通量测序和qRT-PCR筛选CAFs中特异表达的circRNA，发现circKLHL24在PNI阳性PDAC患者中显著高表达。通过构建circKLHL24敲低或过表达的CAFs模型，评估其对肿瘤细胞迁移、侵袭及神经突触生长的影响。采用RNA测序、RNA pulldown、RIP、荧光素酶报告基因实验等手段，解析circKLHL24与Sec31A和miR-615-5p的相互作用机制。通过体外3D共培养系统和体内裸鼠、KPC小鼠模型验证circKLHL24对神经侵袭的促进作用，并检测靶向circKLHL24或中和CXCL12的治疗潜力。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了CAFs来源的circRNA在PDAC神经侵袭中的作用机制，拓展了circRNA在肿瘤微环境中的功能研究。CircKLHL24可作为PNI的潜在生物标志物或治疗靶点，为开发针对CAFs与肿瘤神经互作的治疗策略提供了理论基础。未来可进一步研究circKLHL24的表达调控机制，探索其在体液中的检测可行性，以及开发靶向circKLHL24或CXCL12的治疗药物在临床前模型中的应用潜力。
结语
circKLHL24通过双重机制促进CAFs分泌CXCL12，从而增强PDAC的神经侵袭能力。一方面，circKLHL24与Sec31A结合，稳定其蛋白表达，促进CXCL12的分泌；另一方面，circKLHL24作为miR-615-5p的分子海绵，解除miRNA对CXCL12 mRNA的抑制，进一步上调CXCL12表达。研究还表明circKLHL24高表达与患者不良预后显著相关，靶向circKLHL24或中和CXCL12可有效抑制神经侵袭。这些结果为胰腺癌微环境与神经侵袭的交叉调控提供了新靶点，也为未来的基因靶向治疗和个体化诊疗策略奠定了基础。
