Nature Aging
多重血浆蛋白与阿尔茨海默病内表型的关联
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该研究分析了四个大型队列中2,139名个体的血浆蛋白质组，揭示了血浆蛋白与阿尔茨海默病相关内表型（如β-淀粉样蛋白沉积、tau蛋白、路易小体等）及认知功能的广泛关联，发现许多血浆蛋白与认知功能的联系独立于脑病理变化，提示外周因素在AD发展中的潜在作用。
文献概述
本文《Plasma proteomic associations with Alzheimer’s disease endophenotypes》，发表于Nature Aging杂志，回顾并总结了通过分析多个队列的血浆蛋白质组，研究者系统性地鉴定出与阿尔茨海默病（AD）相关内表型（包括β-淀粉样蛋白沉积、tau病理、TDP43、脑血管病变等）以及认知功能显著相关的蛋白质。研究进一步揭示了血浆蛋白与脑蛋白水平之间仅有部分重叠，提示外周蛋白可能通过系统性机制影响AD进展，从而为早期诊断和非侵入性治疗提供新思路。
背景知识
阿尔茨海默病是全球最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白斑块和tau神经纤维缠结。近年来，研究发现大多数AD患者在尸检中还表现出其他共病病理，如路易小体、TDP43沉积、脑血管病变等，这些异质性内表型可能解释AD临床表现的多样性。尽管脑脊液（CSF）和血浆蛋白标志物已被广泛研究，但血浆蛋白组如何与多种AD内表型和认知功能相关联仍不清楚。本研究通过大规模多队列分析，系统性地揭示了血浆蛋白组与AD相关内表型的复杂关联网络，并评估了其作为外周生物标志物的潜力。研究者还进一步探讨了这些血浆蛋白是否能独立于APOE ε4等位基因和脑病理变化，从而为开发非侵入性生物标志物和外周治疗靶点提供理论依据。
研究方法与实验
研究团队使用SomaLogic SomaScan 7K平台分析了来自四个独立队列（Bio-Hermes、Emory GADRC、ROSMAP和Emory Other）的2,645份血浆蛋白质组数据，共覆盖约7,000种蛋白。他们通过线性模型和逻辑回归分析，评估血浆蛋白与脑β-淀粉样蛋白负荷（通过PET成像、CSF蛋白或尸检确认）、tau、路易小体、TDP43、脑血管淀粉样变（CAA）、动脉粥样硬化、小动脉硬化、脑梗死等神经病理学指标，以及认知功能（MMSE、MoCA等）的关联。此外，研究还进行了基因本体（GO）分析以识别相关生物学通路，并构建血浆蛋白共表达网络以评估其与脑和CSF蛋白网络的重叠。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为阿尔茨海默病的多内表型机制提供了系统的血浆蛋白关联图谱，揭示了外周系统在AD病理中的潜在贡献。未来可进一步探索这些血浆蛋白作为非侵入性生物标志物在疾病早期检测和干预中的应用，同时开发靶向外周通路的治疗策略，以期绕过血脑屏障，提高治疗可行性。
结语
本研究系统性地分析了血浆蛋白组与阿尔茨海默病多种神经病理内表型及认知功能的关联，揭示了血浆蛋白在AD发展中的广泛作用，尤其是与认知功能相关蛋白的独立性。研究结果支持血浆蛋白作为外周生物标志物的潜力，并为开发靶向外周通路的治疗策略提供了新方向。这些发现有助于理解AD异质性，并推动个性化医疗和早期干预策略的建立，为未来的临床转化研究奠定基础。
