J Immunother Cancer
揭示AT2细胞抑制三级淋巴结构功能导致多原发肺癌免疫治疗响应异质性
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本研究首次通过空间多组学技术揭示多原发肺癌病灶中AT2细胞通过MIF-SIAE信号轴抑制三级淋巴结构（TLS）B细胞功能，为个体化免疫治疗提供新策略。
文献概述
本文《Multiomics elucidation of surrounding AT2 cells impeding tertiary lymphoid structures function in neoadjuvant chemoimmunotherapy response of multiple primary lung cancers》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了多原发肺癌病灶间免疫治疗响应差异的潜在机制。研究通过空间细胞邻域分析及多重免疫组化验证，发现AT2细胞在非响应病灶中显著富集，并通过分泌MIF蛋白与B细胞表面SIAE受体结合，抑制TLS功能，从而影响免疫治疗效果。整段通顺、有逻辑，且符合中文表达习惯。
背景知识
多原发肺癌（MPLC）近年来因低剂量CT筛查普及而发病率上升，但其病灶间免疫治疗响应异质性仍为临床挑战。三级淋巴结构（TLS）作为异质性免疫反应的热点区域，其功能状态与免疫疗效密切相关。尽管已有研究指出TLS在免疫治疗响应中的积极作用，但在MPLC中其功能可能受到微环境调控干扰。本研究首次结合空间细胞图谱与单细胞测序，系统揭示AT2细胞在TLS微环境中对B细胞的抑制作用，为免疫治疗耐药机制提供分子依据，并为多组学技术在肿瘤微环境研究中的应用提供新范式。
研究方法与实验
研究纳入一例经新辅助化疗联合免疫治疗后不同病灶呈现差异响应的MPLC患者，结合全外显子测序、bulk RNA测序及38标IMC（成像质谱流式）技术，分析各病灶的肿瘤免疫微环境（TIME）及TLS状态。进一步使用公开单细胞数据（GSE146100）与多重免疫组化（mIHC）验证非响应病灶中AT2与B细胞的相互作用机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示AT2细胞在TLS微环境中对免疫治疗响应的负调控作用，提示靶向MIF-SIAE信号轴可能改善多原发肺癌免疫治疗响应不均一性。未来需多中心研究扩大样本量，验证该机制是否普遍存在于其他免疫治疗响应异质性肿瘤中，并探索靶向该通路的治疗策略。
结语
本研究通过整合空间成像、多组学及单细胞测序技术，系统解析多原发肺癌患者不同病灶间免疫治疗响应差异的微环境机制。发现AT2细胞在非响应病灶中通过MIF-SIAE信号轴抑制TLS中B细胞功能，为个体化免疫治疗提供潜在干预靶点。研究结果不仅拓展了TLS功能调控在肿瘤免疫中的作用，也为多原发肺癌患者的精准治疗策略提供理论支持，具有重要临床转化潜力。
