Nature Metabolism
本文揭示体内衣康酸的代谢途径与动态调控机制
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本文通过13C示踪技术，首次系统性揭示了衣康酸在体内的代谢命运，发现其在小鼠模型中迅速被清除，主要通过肾脏排泄，并在肝脏和肾脏中参与TCA循环代谢。研究还发现，衣康酸在体内可转化为乙酰辅酶A、甲基琥珀酸和柠檬酸衍生物，对线粒体功能和支链氨基酸代谢具有广泛影响，为衣康酸的治疗潜力提供了重要代谢基础。
文献概述
本文《In vivo itaconate tracing reveals degradation pathway and turnover kinetics》，发表于《Nature Metabolism》杂志，回顾并总结了衣康酸在体内的代谢动态、清除路径及其对TCA循环和支链氨基酸代谢的影响。文章通过体内13C示踪技术，首次在小鼠模型中系统性地解析了衣康酸的代谢命运，发现其不仅可被迅速清除，还能够进入线粒体参与TCA循环代谢，与乙酰辅酶A途径相关。研究还显示衣康酸对SDH和MUT酶活性的可逆抑制，为衣康酸在炎症和代谢疾病中的治疗潜力提供了新的机制解释。
背景知识
衣康酸是一种由免疫细胞产生的有机酸，最初在三羧酸循环（TCA）中由ACOD1/IRG1酶催化合成，具有免疫调节和代谢调控的双重功能。已有研究表明衣康酸可作为SDH（琥珀酸脱氢酶）的竞争性抑制剂，影响线粒体功能，从而调节免疫细胞代谢与炎症反应。然而，其在体内的代谢路径、降解机制及药代动力学尚不清楚。本文通过13C标记的衣康酸在小鼠模型中进行动态追踪，首次揭示其体内代谢途径，发现其主要通过肾脏清除，并在肝脏中参与TCA循环代谢。研究还发现衣康酸在体内转化为mesaconate和citramalate，进一步影响支链氨基酸代谢。这些发现与细胞培养体系中的结果形成鲜明对比，表明衣康酸的代谢命运具有组织特异性，并可能在不同疾病模型中发挥调节作用。本文为衣康酸在代谢与免疫调控中的作用提供了新的视角，并为衣康酸相关治疗策略的开发提供了依据。
研究方法与实验
研究团队在雄性小鼠和大鼠模型中使用13C标记的衣康酸进行体内追踪实验，结合质谱分析技术，系统性检测其在血浆、尿液及组织中的代谢产物分布和同位素标记情况。实验中使用[U-13C5]衣康酸进行静脉注射，并在不同时间点采集血浆和组织样本，以分析其代谢路径及药代动力学。此外，研究还评估了衣康酸对TCA循环中间体、支链氨基酸、甲基丙二酸等代谢物水平的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在体内揭示了衣康酸的代谢路径，明确了其主要代谢器官为肝脏和肾脏，并提出其对线粒体代谢和支链氨基酸调控的关键作用。未来研究可进一步探索衣康酸在不同性别、不同疾病模型中的代谢差异，并评估其长期补充对全身代谢的影响，从而优化其在抗炎和代谢紊乱治疗中的应用。此外，研究还为衣康酸相关代谢物（如mesaconate和citramalate）的生理功能提供了新线索，可能在免疫调控和代谢稳态中具有广泛作用。
结语
本研究通过13C示踪技术系统性解析了衣康酸在体内的代谢命运，首次在小鼠模型中发现其主要通过肾脏清除，并在肝脏和肾脏中被代谢为乙酰辅酶A，进入TCA循环，影响线粒体功能。衣康酸的代谢路径在体内与体外显著不同，提示其在生理条件下的功能可能更为复杂。研究还发现，衣康酸可显著影响支链氨基酸代谢，并抑制MUT酶活性，进一步说明其在代谢与免疫交叉调控中的重要角色。这些发现不仅拓展了衣康酸的代谢图谱，也为该分子在炎症、代谢疾病及线粒体相关疾病中的治疗应用提供了新的机制解释和实验依据。
