Circulation
引人注目的基因编辑小鼠模型揭示甘油三酯在腹主动脉瘤中的致病作用
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本研究通过多种基因编辑小鼠模型揭示了高甘油三酯血症在腹主动脉瘤（AAA）发生和破裂中的关键作用。作者利用Mendelian随机化分析和实验模型系统性地评估了TRLs（甘油三酯富集脂蛋白）及相关代谢物对AAA风险的因果关系，并验证了降低TG水平的治疗潜力，为未来AAA的预防和治疗策略提供了新的研究方向。
文献概述
本文《Hypertriglyceridemia as a Key Contributor to Abdominal Aortic Aneurysm Development and Rupture: Insights from Genetic and Experimental Models》，发表于《Circulation》杂志，回顾并总结了甘油三酯（TG）水平升高与腹主动脉瘤（AAA）发展及破裂之间的因果关系。研究结合基因组、蛋白质组和代谢组数据，利用Mendelian随机化（MR）分析、动物模型和细胞实验，探讨了TG及其代谢物在AAA中的作用，并进一步评估了靶向TG的治疗潜力。
背景知识
腹主动脉瘤是一种严重的血管疾病，目前尚无有效的药物干预手段。AAA的发生与多种风险因素相关，包括吸烟、高血压、高血脂等。近年来，基因组学研究已表明，脂质代谢通路与AAA风险密切相关。特别是甘油三酯富集脂蛋白（TRLs）和相关代谢物被发现可能加速AAA的形成和破裂。尽管已有研究显示降低TG水平可改善心血管健康，但TG在AAA中的具体致病机制仍不完全明确。本研究通过多种TG水平异常的小鼠模型，系统性地研究了TG和TRL在AAA发展中的作用，并揭示了LOX（lysyl oxidase）在TG介导的AAA中的关键机制。研究进一步通过AAV介导的LOX过表达和ANGPTL3靶向的ASO治疗，评估了降低TG水平对AAA的治疗潜力。这些发现为未来开发靶向TG代谢的AAA干预策略提供了实验和理论依据。
研究方法与实验
本研究采用Mendelian随机化（MR）方法，结合GWAS和蛋白质组、代谢组数据，分析TG、TRL及TRL相关代谢物与AAA风险的因果关系。研究还利用了Lpl-deficient、Apoa5-deficient和hAPOC3转基因小鼠模型，评估不同TG水平对AAA发生、发展和破裂的影响。此外，通过RNA测序、Western blot及动物模型中的LOX过表达，研究TG及代谢物对LOX成熟和活性的抑制作用。最后，采用ANGPTL3靶向的ASO治疗，评估降低TG水平对AAA的抑制作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性揭示了高TG水平在AAA中的致病作用，并明确了LOX和ANGPTL3作为潜在治疗靶点。研究结果为未来开发针对TG代谢的药物干预策略提供了理论支持。此外，本研究为基因编辑动物模型在心血管疾病研究中的应用提供了实验范式，也为后续研究TRL代谢与AAA机制的关联奠定基础。未来仍需进一步验证LOX抑制与TG升高在AAA中的具体作用机制，并评估ANGPTL3 ASO在人类中的治疗潜力。
结语
综上所述，本研究通过多组学整合分析和实验模型，明确了高甘油三酯血症在腹主动脉瘤（AAA）发展和破裂中的关键作用。研究团队通过Lpl、Apoa5和hAPOC3转基因小鼠模型验证了TG升高与AAA的因果关系，并进一步揭示了棕榈酸（PA）和TRL代谢物在AAA发展中的机制。此外，研究通过LOX过表达和ANGPTL3靶向治疗，为降低TG水平提供了潜在的治疗策略。这些发现不仅深化了对AAA发病机制的理解，也为未来开发靶向TRL代谢的药物提供了实验依据。尽管仍需在更大样本和临床试验中验证，本研究为AAA的精准治疗和早期干预开辟了新路径。
