Circulation Research
B1R-AT1R受体相互作用在高血压中的调控机制研究

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本研究首次揭示B1R在Ang II诱导的高血压中与AT1R存在直接相互作用，且B1R基因敲除或药理学阻断可显著降低高血压相关的交感过度激活、自主功能紊乱及神经炎症反应。该研究为高血压的中枢炎症调控提供了新的治疗靶点。

 

文献概述
本文《Targeting Kinin B1R Attenuates Hypertension Through AT1R-Dependent Mechanisms》，发表于Circulation Research杂志，回顾并总结了B1R在Ang II诱导小鼠高血压模型中的作用，以及其与AT1R的相互作用对交感神经兴奋性、自主功能、突触可塑性及神经炎症的影响。文章通过基因敲除小鼠及药理学干预手段，验证了B1R在中枢神经系统中对高血压的调控作用。

背景知识
高血压，特别是神经源性高血压，是由于交感神经活动过度激活所导致。现有的研究主要围绕肾素-血管紧张素系统（RAS）中的AT1R受体进行，而本研究首次将激肽系统的B1R受体纳入高血压的调控网络中。B1R通常在生理条件下低表达，但在炎症和损伤中显著上调，尤其是在下丘脑室旁核（PVN）和穹窿下器官（SFO）中。这些区域是调控自主神经功能的关键脑区，因此B1R在这些区域的表达与高血压病理状态密切相关。此外，B1R与AT1R的受体相互作用可能通过增强氧化应激和神经炎症进一步放大交感神经输出，为高血压治疗提供了新的分子靶点。文章还通过分子对接模拟了B1R与AT1R的结合界面，为后续药物设计提供了理论依据。

 

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研究方法与实验
研究采用经典的Ang II诱导高血压小鼠模型，结合B1R基因敲除小鼠（B1RKO）及野生型（WT）对照，评估B1R在高血压中的功能。通过osmotic minipump持续输注Ang II或生理盐水，持续28天，随后进行血流动力学、自主神经功能、突触密度及神经炎症等多维度分析。此外，采用免疫组化、PLA（proximity ligation assay）和分子对接模拟，进一步验证B1R与AT1R的直接相互作用。在体外，利用初级下丘脑神经元培养及多电极阵列系统，评估B1R激活对神经元放电频率及网络同步的影响。

关键结论与观点

• 在高血压患者及Ang II处理的小鼠中，B1R在PVN和SFO区域表达显著上调。
• B1R与AT1R在PVN中存在直接相互作用，且这种相互作用在高血压状态下增强。
• 遗传或药理学阻断B1R可显著降低Ang II诱导的血压升高、交感神经兴奋性及神经炎症。
• B1R缺失可减轻Ang II引起的微胶质细胞活化、突触密度失衡及神经元过度放电。
• 分子对接分析显示B1R与AT1R可形成异源二聚体，DABK可结合至该复合体并调节其活性。
• 中枢特异性B1R阻断可降低PVN中的氧化应激和炎症因子水平，而外周阻断则无此效果，提示B1R作用主要通过中枢机制。

研究意义与展望
本研究首次揭示B1R在高血压中的中枢调控作用，并明确其与AT1R的相互作用机制。这为高血压的中枢炎症-交感调控网络提供了新的分子靶点，也为开发针对B1R的新型抗高血压药物提供了理论基础。未来研究可进一步探索B1R-AT1R异源二聚体在不同病理阶段的动态变化，并评估B1R靶向药物在临床前模型中的疗效与安全性。

 

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结语
本研究通过基因敲除和药理学干预，首次确认B1R在Ang II诱导高血压中的中枢作用。B1R在高血压患者及小鼠模型中表达上调，并与AT1R形成受体复合物，促进神经炎症和交感兴奋。靶向B1R可有效降低血压、改善自主神经功能，并减少突触可塑性损伤。研究为高血压的中枢机制研究和治疗策略提供了新思路，B1R有望成为抗高血压治疗的新靶点。

 

Drew Theobald, Riley N Bessetti, Yumei Feng Earley, Karen Litwa, and Srinivas Sriramula. Targeting Kinin B1R Attenuates Hypertension Through AT1R-Dependent Mechanisms. Circulation Research.