Circulation
Ponatinib通过激活TNF受体2诱导内皮细胞、白细胞和血小板激活从而引发动脉粥样硬化斑块炎症、心肌梗死和脑卒中
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该研究首次揭示了ponatinib显著加速小鼠心肌梗死和脑卒中发展，并通过激活TNF受体2（TNFR2）诱导内皮细胞炎症反应。Asciminib则未表现出此类心血管毒性，为临床提供潜在更安全的替代药物。
文献概述
本文《Ponatinib, but not the new Abl-kinase inhibitor asciminib, activates platelets, leukocytes, and endothelial cell TNF signaling to induce atherosclerotic plaque inflammation, myocardial infarction, and stroke》，发表于Circulation杂志，回顾并总结了ponatinib在诱导内皮细胞、血小板及白细胞激活中的作用机制，并评估其在小鼠模型中对心肌梗死和脑卒中的影响。研究同时评估了新型Abl-TKI asciminib是否具备类似毒性。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号。
背景知识
Abl-酪氨酸激酶抑制剂（Abl-TKIs）是慢性髓系白血病（CML）的关键治疗药物。早期药物imatinib具有良好的心血管安全性，但长期使用后可能出现耐药性。新型Abl-TKIs如ponatinib和asciminib用于克服耐药问题，其中ponatinib因与心脑血管血栓事件高度相关而受到关注。研究指出，ponatinib与心肌梗死、脑卒中及斑块破裂风险增加相关，而asciminib作为别构抑制剂，尚未完全明确其心血管安全性。本文通过小鼠模型系统性评估不同Abl-TKIs对内皮细胞（EC）、血小板及白细胞的激活影响，并探讨TNF信号通路在此过程中的作用。当前领域研究中，TNF受体介导的炎症反应已成为心血管疾病的重要靶点，但其在ponatinib诱导毒性中的具体机制尚不完全明确。本文填补了这一空白，首次在体内模型中系统性展示TNFR2对ponatinib诱导内皮细胞激活的必要性，并提出TNFR抑制剂可有效缓解ponatinib相关心血管事件，为未来药物干预提供理论基础。
研究方法与实验
研究采用多种小鼠模型，包括SR-BI-mut/LDLR-KO小鼠用于评估自发性心肌梗死和脑卒中风险，C57BL/6J小鼠用于研究白细胞滚动与粘附，ApoE-KO小鼠用于评估动脉粥样硬化斑块表型。实验中通过流式细胞术、免疫印迹、PCR等方法评估细胞表面分子表达、mRNA水平及TNF信号通路激活情况。此外，研究还使用活体显微镜（IVM）观察ponatinib对白细胞与血管粘附的影响。TNFR信号通路通过药理抑制及siRNA敲低进行验证，以评估其在内皮细胞激活及斑块炎症中的作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为ponatinib诱导心血管事件提供了新的机制解释，揭示了TNF受体2在内皮细胞激活中的关键角色。未来研究可聚焦于开发TNFR2特异性抑制剂，以降低ponatinib毒性而不影响其抗癌效果。此外，asciminib作为新一代Abl-TKI，其心血管安全性提示其可作为imatinib耐药患者的优选治疗方案。研究结果对临床用药指导具有重要价值，尤其是在合并心血管疾病风险的CML患者中，可优先考虑asciminib治疗以降低动脉血栓事件发生率。
结语
本研究系统性地揭示了ponatinib通过激活TNFR2信号通路诱导内皮细胞、血小板及白细胞功能异常，从而导致斑块炎症、心肌梗死及脑卒中。这一效应在体内模型中可被TNFR抑制剂阻断，提示靶向TNF信号可能为临床提供保护策略。相反，asciminib未诱导上述毒性，提示其在心血管安全性方面优于ponatinib。该研究为临床医生提供了用药安全性评估的新机制，并为开发新型Abl-TKI提供了潜在干预靶点。
