Circulation Research
黑色素系统激活颈动脉体在高血压中的作用
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该研究首次揭示了黑色素4受体（MC4R）在颈动脉体（CB）中的功能，发现其在高血压状态下显著上调，且黑色素受体激动剂α-MSH可增强CB化学感受反应，而Setmelanotide则无此作用，为高血压相关自主神经紊乱提供新的机制解释和潜在治疗靶点。
文献概述
本文《Melanocortin System Activates Carotid Body Arterial Chemoreceptors in Hypertension》，发表于《Circulation Research》杂志，回顾并总结了黑色素系统在颈动脉体化学感受器功能调节中的作用，尤其是在高血压病理状态下。研究显示，MC4R在颈动脉体中表达上调，并且其激活可增强化学反射通路，导致交感神经活动增加。文章进一步分析了不同黑色素受体激动剂对颈动脉体功能的影响，发现激动剂特异性调控交感和呼吸反应。该研究为高血压相关的自主神经调节紊乱提供了新的分子机制视角。
背景知识
颈动脉体是调节动脉血氧水平的外周化学感受器，其在高血压中表现出异常的化学感受敏感性。黑色素受体MC4R已知在中枢神经系统调节能量代谢，但其在外周组织如颈动脉体的功能尚不明确。尽管MC4R激动剂如Setmelanotide已被批准用于遗传性肥胖治疗，但其在高血压中的作用尚不明确。本研究通过基因组学、药理学及动物模型验证，揭示了MC4R在颈动脉体中的表达及其在高血压中的功能变化，同时结合转录因子网络分析，发现Mash1（Ascl1）转录因子的重编程可能驱动MC4R上调。该研究不仅拓展了黑色素受体系统的外周作用，也为开发针对颈动脉体MC4R的高血压治疗提供了新思路。
研究方法与实验
研究团队通过RNA测序、定量RT-PCR、免疫组化及RNAscope原位杂交等方法，在自发性高血压大鼠（SHR）与正常Wistar大鼠中对比颈动脉体中MC4R的表达。进一步，通过活体钙成像技术，验证α-MSH对颈动脉体化学感受细胞的激活作用，并利用MC4R拮抗剂SHU-9119进行功能验证。研究还使用离体颈动脉体-颈动脉窦神经（CSN）记录系统，评估MC4R激动剂对基础及低氧刺激下交感神经反应的影响。此外，通过在体工作心脏-脑干离体准备（WHBP）及药理干预手段，分析不同激动剂（如tetrahydroisoquinoline与Setmelanotide）对交感神经活动（tSNA）及呼吸驱动的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究揭示了黑色素系统在颈动脉体中的功能，为高血压相关的交感神经兴奋性增加提供了新的机制解释。未来可进一步研究MC4R在颈动脉体中的具体细胞类型分布及其与低氧敏感性通路的交叉调控机制。此外，靶向MC4R的外周调节剂可能成为治疗高血压相关交感过度激活的新策略，同时避免中枢副作用。
结语
本研究系统性地揭示了黑色素受体MC4R在颈动脉体中的表达及其在高血压中的功能增强，提供了对颈动脉体化学感受器在高血压自主神经调节中作用的全新理解。通过多种实验模型，研究证实MC4R是颈动脉体化学感受器的内源性调节受体之一，其激活可增强低氧诱发的交感反应。此外，MC4R表达受Mash1转录因子调控，提示其在高血压中可能作为病理性适应机制。这些发现不仅拓展了黑色素受体系统的外周功能，也为高血压的靶向治疗提供了新思路。研究进一步支持颈动脉体作为潜在治疗靶点，并提示不同MC4R激动剂可能存在功能偏倚，为药物开发提供分子基础。
