Nature reviews. Cardiology
引人注目的研究揭示基因变异功能图谱在心血管疾病中的应用潜力
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该研究系统总结了MAVE（Multiplexed Assays of Variant Effect，多重变异效应分析）在心血管疾病相关基因变异功能评估中的应用，展示了其在解决“意义未明变异”（VUS）问题中的巨大潜力，同时结合计算预测工具（VEPs）为基因组医学提供更全面的解决方案。
文献概述
本文《Creating an atlas of variant effects to resolve variants of uncertain significance and guide cardiovascular medicine》，发表于《Nature reviews. Cardiology》杂志，回顾并总结了如何利用高通量功能基因组学技术（MAVE）来系统评估心血管疾病相关基因中所有可能的编码区变异，特别是那些难以分类的“意义未明变异”（VUS）。文章强调了MAVE在提升变异分类准确性、加速精准医疗应用中的作用，并探讨了其与计算预测工具（VEPs）的整合潜力。
背景知识
心血管疾病是一类由环境因素与遗传易感性共同驱动的复杂疾病，包括冠心病、心力衰竭、心律失常等。其中，孟德尔遗传性心血管疾病（如家族性高胆固醇血症、肥厚型心肌病、长QT综合征）通常由单个高外显率基因突变引起，但大量新发现的错义突变仍无法明确其致病性，被归类为“意义未明变异”（VUS）。
目前，临床基因测序中超过75%的检测变异为VUS，尤其是非欧洲血统人群中比例更高，凸显了对大规模、标准化功能数据的迫切需求。MAVE技术通过饱和诱变和高通量筛选，能够对目标基因或蛋白区域内的每一个可能突变进行功能评分，从而提供独立于人群频率数据的生物学证据。
该研究还指出，传统变异注释方法（如ClinVar、ClinGen）在大规模人群研究中存在解释力不足的问题，而MAVE结合VEPs可显著提升临床基因变异的分类效能。此外，研究强调了在不同细胞模型（如HEK293、酵母、iPSC来源的心肌细胞）中进行功能评估的重要性，以及如何通过整合实验数据与电子健康记录（如UK Biobank、All of Us）进行大规模验证。
研究方法与实验
MAVE实验流程包括：饱和诱变目标基因、在细胞模型中表达突变体库、通过高通量筛选（如FACS、生长表型分析）评估变异对蛋白质功能的影响，最终通过深度测序量化各变异的相对功能评分。研究中提到的实验方法包括VAMP-seq（基于荧光蛋白表达水平的功能评估）、aPCA（酵母中基于生长速率的蛋白稳定性检测）、细胞表面丰度检测（基于抗体或标签的流式分析）、以及细胞生存与收缩功能评估（如iPSC来源的心肌细胞模型）等。
此外，文章还讨论了如何利用AI辅助的Variant Effect Predictors（VEPs）进行变异分类，并通过与MAVE数据的整合，提高预测准确性。VEPs如AlphaMissense、ESM1b和VARITY等在多个大规模人群队列中表现优于传统工具（如PolyPhen2和SIFT）。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为心血管基因组学提供了一种系统性、高通量的功能注释框架，推动VUS向功能明确变异的转化。未来，MAVE与AI模型的结合有望提升基因组医学的可扩展性与精准度，尤其在个性化治疗和疾病预防中的应用。此外，文章呼吁建立更全面的基因变异功能图谱，并在非欧洲人群中扩展MAVE研究，以实现更公平的临床基因组解释。
结语
该研究系统评估了MAVE技术在心血管疾病基因变异功能注释中的应用潜力，强调其在解决VUS问题、提升临床基因组解释中的关键作用。MAVE实验通过高通量功能筛选，能够提供独立于传统数据库的生物证据，结合AI辅助的Variant Effect Predictors，可进一步提升变异分类的准确率。未来，构建全基因组变异效应图谱、扩展MAVE实验至非编码区域，并在多祖先人群中进行大规模验证，将是推动精准心血管医学落地的关键方向。
