Nature Genetics
引人注目的文章标题：三阴性乳腺癌在非裔美国女性中的突变图谱

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本研究系统地揭示了非裔美国女性三阴性乳腺癌的高分辨率突变图谱，发现TP53突变高度富集，PIK3CA突变频率较低，并识别出具有病因学和预后意义的突变亚型，为疾病机制、风险因素和治疗靶点的探索提供了重要线索。

 

文献概述
本文《Mutational landscape of triple-negative breast cancer in African American women》发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了非裔美国女性三阴性乳腺癌（TNBC）的突ation特征，利用全外显子组测序和RNA测序分析了462例TNBC患者样本。研究揭示了与亚洲和非拉美裔白人女性相似的突变图谱，并发现了TP53突变几乎完全主导、PIK3CA突变频率低、以及基于突变特征的亚型具有病因学和预后意义等独特特征。该研究未发现突变特征与非洲血统之间的显著关联，表明TNBC在体细胞突变水平上不存在重大种族差异。文章为乳腺癌基因组学知识库的多样性做出了重要贡献，并为非裔美国女性的TNBC病因、差异及治疗易感性提供了新见解。

背景知识
三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，缺乏ER、PR和HER2表达，占所有乳腺癌的10–15%。TNBC具有高度异质性，且非裔美国女性的TNBC发病率显著高于其他种族群体。尽管近年来PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂的应用改善了部分患者的预后，TNBC仍是乳腺癌中死亡率最高的亚型。因此，深入解析TNBC的基因组特征，尤其是在非裔女性中的变异，对于揭示疾病机制、探索治疗靶点、制定精准干预策略具有重要意义。当前，基因组研究多集中于高加利福本研究填补了非裔女性TNBC基因组研究的空白，通过多组学分析揭示了潜在可靶向的突变事件和拷贝数变异，为后续转化医学研究和临床试验设计提供了重要参考。

 

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研究方法与实验
研究团队收集了513名自报非裔美国女性TNBC患者的配对肿瘤和正常组织样本，并进行全外显子组测序（WES）和RNA测序分析。经过数据处理和质量控制，最终纳入462例样本进行分析。研究人员进一步分析了体细胞突变、生殖系致病突变、拷贝数变异（CNA）及其与TNBC亚型、HRD评分、非洲血统的关系。此外，研究还通过基因集富集分析（GSEA）探索了信号通路突变模式，并结合突变特征（SBS和ID）进行亚型划分和生存分析，最终评估了潜在治疗靶点和临床可操作性变异。

关键结论与观点

• 非裔美国女性TNBC患者中TP53突变频率高达95%，远高于亚洲（78%）和非拉美裔白人女性（75%）
• PIK3CA突变频率显著低于亚洲和白人患者（5% vs 19% 和15%）
• 发现多个非传统乳腺癌相关基因突变，包括FGFR3、FGFR4、NOTCH3、KMT2B、EP300、FLT4和FAT1等，突显TNBC基因突变图谱的复杂性
• 通过GSEA识别出4条突变富集信号通路，其中p53信号通路在95%的TNBC样本中被影响，结合CNA后该比例升至97%
• 突变特征SBS3（HRD相关）在53%的肿瘤中主导，且与高HRD评分和BRCA1/2生殖系突变显著相关
• 基于SBS1+SBS5（衰老）和SBS3（HRD）构建了TNBC突变亚型，其中亚型1（低衰老、高HRD）具有更高的突变率、HRD评分和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）评分，且预后较好；亚型3（高衰老、低HRD）则与年龄和BMI正相关，预后较差
• 非裔女性中未发现突变特征与非洲血统之间存在显著相关性，提示突变特征可能不受遗传背景主导
• 研究识别出35%的TNBC病例具有潜在可靶向的基因组改变，包括BRCA1/2突变、CD274（PD-L1）拷贝数扩增等，为免疫治疗和靶向治疗提供依据

研究意义与展望
本研究为非裔美国女性TNBC的基因组研究提供了首个大规模、系统性多组学数据集，揭示了其与亚洲和白人女性TNBC的突变特征相似性，但同时指出特定基因突变频率的种族差异。这为乳腺癌精准医学提供了新的种族特异性参考，也为后续临床试验设计中种族代表性不足的问题提出警示。未来研究应进一步验证突变亚型与治疗反应、预后之间的关系，并探索非编码区突变及表观调控在TNBC中的作用，以提升非裔女性TNBC的分子分型和治疗策略的个性化水平。

 

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结语
本研究通过高深度全外显子组和RNA测序，系统揭示了非裔美国女性三阴性乳腺癌的突变图谱，发现TP53突变高度富集、PIK3CA突变频率较低，并识别出具有预后意义的突变亚型。这些结果提示TNBC在体细胞突变层面不存在显著种族差异，但特定基因突变频率的种族特征可能为疾病差异提供分子解释。同时，研究发现近一半的TNBC病例携带BRCA1/2或HRD相关变异，提示这类患者可能从PARP抑制剂治疗中获益。此外，PD-L1基因拷贝数扩增提示部分TNBC患者可能对免疫检查点抑制剂敏感。这些发现为非裔女性TNBC的病因学研究、精准治疗策略制定及临床试验设计提供了坚实基础。

 

Song Yao, Lei Wei, Qiang Hu, Wei Zheng, and John D Carpten. Mutational landscape of triple-negative breast cancer in African American women. Nature Genetics.