Leukemia
IRAK4和GSPT1靶向治疗通过c-Myc失稳增强AML疗效

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本研究通过高通量小分子筛选，发现靶向GSPT1的CELMoD药物CC-885与IRAK4抑制剂在AML细胞中具有协同作用。研究揭示了IRAK4缺失或抑制可使AML细胞对CC-885更敏感，并通过降低c-Myc蛋白稳定性诱导细胞凋亡。该研究为AML联合治疗提供了新的分子靶点和策略。

 

文献概述
本文《Targeting of IRAK4 and GSPT1 enhances therapeutic efficacy in AML via c-Myc destabilization》，发表于Leukemia杂志，回顾并总结了IRAK4和GSPT1在AML中的协同治疗作用。研究通过高通量筛选发现CC-885在IRAK4缺失AML细胞中具有更强的细胞毒性作用，并进一步验证其与IRAK4抑制剂的协同机制。

背景知识
急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其治疗仍面临高复发率和耐药性问题。IRAK4作为MyD88依赖信号通路中的关键激酶，已被多项研究确认为AML治疗的潜在靶点。然而，单药疗效有限，提示需要协同治疗策略。c-Myc是调控细胞增殖和存活的关键转duction因子，其蛋白稳定性与翻译效率密切相关。GSPT1作为翻译终止因子，其降解可导致新生蛋白合成受阻，尤其是c-Myc等半衰期短的蛋白。研究利用IRAK4基因敲除细胞和患者来源的AML样本，结合高通量筛选和体内外实验，系统性地评估了药物组合的机制与疗效，为AML的靶向治疗提供新思路。

 

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研究方法与实验
研究团队构建了同基因型的IRAK4野生型（WT）和敲除型（IRAK4KO）AML细胞系（THP1和MDSL），并利用MIPE6.0小分子库进行高通量筛选，评估药物对细胞活力的影响。通过细胞活力检测、集落形成实验、免疫印迹、RNA测序及蛋白质组学分析，研究药物对c-Myc表达及蛋白稳定性的调节。进一步构建小鼠异种移植模型，评估体内疗效及生存期。最后，通过表达c-Myc突变体及GSPT1突变体，验证IRAK4和GSPT1协同作用机制。

关键结论与观点

• CC-885在IRAK4KO AML细胞中诱导更强的细胞毒性作用，显著降低集落形成能力。
• CC-885通过Cereblon依赖机制诱导GSPT1、IKZF1、IKZF3和CK1α降解，但仅GSPT1降解与c-Myc蛋白失稳相关。
• 在IRAK4KO AML细胞中，c-Myc蛋白半衰期显著缩短，提示IRAK4缺失增强c-Myc蛋白降解。
• 联合使用IRAK4抑制剂CA-4948与CC-885可显著提高AML细胞对药物的敏感性。
• GSPT1缺失或降解在AML细胞中可降低翻译效率，使c-Myc等关键蛋白表达下调。
• IRAK4缺失或抑制使AML细胞对GSPT1降解药物更敏感，提示合成致死机制的存在。

研究意义与展望
本研究首次揭示了IRAK4和GSPT1在AML中的合成致死关系，为联合靶向治疗提供了理论依据。未来可进一步探索其他GSPT1靶向CELMoD药物（如CC-90009）与IRAK4抑制剂在临床前模型中的协同作用，并评估其对正常造血细胞的影响，以优化治疗窗口。此外，c-Myc蛋白稳定性与IRAK4信号通路的交叉调控机制仍需深入研究，以拓展AML靶向治疗的分子网络。

 

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结语
该研究系统性地评估了IRAK4和GSPT1作为AML治疗靶点的协同作用。研究发现，IRAK4缺失或抑制可使AML细胞对GSPT1降解药物敏感，进而通过c-Myc蛋白失稳诱导细胞凋亡。这一机制为AML的联合治疗策略提供了新的分子靶点和实验依据，未来可开发更精准的靶向药物组合以提高临床疗效。

 

Eric J Vick, Aishlin Hassan, Kwangmin Choi, Craig J Thomas, and Daniel T Starczynowski. Targeting of IRAK4 and GSPT1 enhances therapeutic efficacy in AML via c-Myc destabilization. Leukemia.