Journal for Immunotherapy of Cancer
m6A驱动肿瘤免疫监视的转录组重编程

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本文系统总结了RNA上最普遍的表观遗传修饰m6A在肿瘤免疫调控中的作用机制，及其作为免疫治疗新靶点的潜力。文章回顾了m6A修饰的动态调控网络，并讨论了靶向该通路在增强抗肿瘤免疫应答中的前景。

 

文献概述
本文《m6A-driven transcriptomic rewiring in tumor immune surveillance》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了m6A RNA修饰在肿瘤免疫监视中的机制性作用及其对免疫治疗响应的影响。文章系统性地阐述了m6A修饰在转录后调控中的核心地位，并特别聚焦其在抗肿瘤免疫应答中的新兴角色。研究进一步探讨了靶向m6A调控通路如何增强现有免疫治疗的疗效，并指出该领域的药物开发前景。

背景知识
m6A（N6-甲基腺苷）是mRNA上最丰富的内部修饰，由甲基转移酶复合物（如METTL3/METTL14）催化添加，由去甲基酶如FTO和ALKBH5去除，通过reader蛋白（如YTHDF、IGF2BP）调控RNA命运。这种动态修饰在RNA代谢中起关键作用，包括剪接、稳定性、翻译和细胞定位。在肿瘤免疫调控中，m6A修饰通过调控关键免疫信号节点（如IFN-γ、PD-L1、Jak1等）影响T细胞浸润、抗原呈递、免疫检查点表达等。当前研究揭示了m6A在肿瘤微环境重编程中的作用，尤其是与乳酸代谢、炎症因子表达、免疫逃逸等的关联。尽管已有多种小分子抑制剂靶向m6A相关蛋白，但如何在体内特异性调控该修饰仍具挑战性，尤其是在免疫细胞中。该研究为开发基于m6A调控的新型免疫治疗策略提供了理论基础和实验依据。

 

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研究方法与实验
本文通过综述方式，系统分析了m6A writers（METTL3、METTL14、METTL5、ZCCHC4）、erasers（FTO、ALKBH5）及readers（YTHDF1/2/3、IGF2BP）在肿瘤免疫调控中的作用机制。研究引用了多个基因敲除动物模型（如Mettl3/14缺失）和药理学抑制剂（如STM2457、CS1/CS2、FB23-2）的实验数据，探讨其对肿瘤进展、免疫细胞功能及联合治疗响应的影响。此外，文章还总结了m6A在调节mRNA稳定性、翻译效率、剪接和核输出中的机制，并分析其在免疫细胞分化、T细胞应答、树突状细胞功能中的作用。

关键结论与观点

• 肿瘤细胞中METTL3/14介导的m6A修饰可促进Stat1和Irf1转录本的降解，从而抑制IFN-γ信号传导和CD8+ T细胞浸润。敲除METTL3/14可增强抗PD-1治疗效果。
• FTO和ALKBH5作为m6A去甲基酶，其缺失可稳定抗肿瘤转录本（如PDCD1、CXCR4），提高免疫应答。靶向FTO的小分子抑制剂（如CS1/CS2、FB23-2）可增强AML和胶质瘤中的免疫治疗响应。
• YTHDF家族作为m6A reader，可介导mRNA降解或翻译调控。例如，YTHDF2通过TNF-α–NF-κB通路促进Treg功能，从而抑制抗肿瘤免疫；敲除YTHDF2可增强T细胞反应。
• m6A修饰不仅影响肿瘤细胞本身，还通过调控抗原呈递、T细胞活化及免疫检查点（如PD-L1）表达，重塑肿瘤微环境。YTHDF3通过稳定PD-L1 mRNA促进免疫逃逸。
• 靶向m6A调控因子（writers、erasers、readers）的小分子抑制剂（如STM2457、UZH2、FB23-2、MV1035）可有效调节m6A水平，抑制肿瘤进展并增强免疫治疗效果。

研究意义与展望
该研究强调了m6A作为肿瘤免疫治疗的新型靶点，提示靶向其调控系统可能成为克服免疫检查points耐药性的有效策略。未来研究需进一步探索m6A在不同免疫细胞亚群中的功能异质性，并开发更具特异性的小分子药物。此外，如何在临床前模型中验证这些抑制剂的免疫调节效应，以及其与ICIs、放疗等的联合应用潜力，将是转化医学的重要方向。

 

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结语
综上，该研究系统性地揭示了m6A RNA修饰在肿瘤免疫监视中的关键调控作用。通过writers、erasers和readers的动态平衡，m6A在转录后层面精细调控抗肿瘤免疫应答。靶向这一修饰通路的小分子药物不仅可增强现有免疫治疗的疗效，也为个性化肿瘤免疫干预提供了新思路。随着更多m6A靶向药物进入临床前研究阶段，其在肿瘤免疫代谢重编程中的作用机制将成为转化医学研究的核心议题。

 

Parmanand Malvi, Patrick Ball, Romi Gupta, and Narendra Wajapeyee. m6A-driven transcriptomic rewiring in tumor immune surveillance. Journal for Immunotherapy of Cancer.