JACC Heart Failure
引人注目的基因突变研究揭示NEXN变异与心肌病表型关联
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本研究首次系统评估了NEXN截短变异与扩张型和非扩张型左心室心肌病的关联，揭示其独特的表型和心律失常风险特征。研究强调了基因型-表型关联在心肌病中的重要性，并为临床管理提供了新的遗传筛查依据。
文献概述
本文《Genetic and Phenotypic Characterization of Nexilin (NEXN)-Related Cardiomyopathy: Results From a Multicenter Study》，发表于JACC Heart Failure杂志，回顾并总结了由12个转诊中心收集的60例携带NEXN基因罕见变异的心肌病患者数据。研究重点在于验证NEXN基因截短变异（tvs）在不同类型心肌病中的富集情况，并评估其表型特征与临床预后。
背景知识
Nexilin（NEXN）是一种F-actin结合蛋白，定位于心肌细胞中连接膜复合体的关键结构，参与T管形成和钙瞬变调控。既往动物模型已证实，NEXN基因的完全缺失可导致严重扩张型心肌病（DCM），而人类中关于该基因变异的临床特征尚不明确。尽管Clingen联盟将NEXN列为中等致病证据的DCM相关基因，但其在人类心肌病中的表型、遗传外显率及心律失常风险仍需进一步研究。该研究基于基因型优先（genotype-first）策略，系统评估了NEXNtv在DCM/NDLVC和HCM中的分布及其临床表现，填补了当前研究空白，为NEXN相关心肌病的遗传学和临床管理提供了新见解。
研究方法与实验
研究团队从12个国际转诊中心收集了88例携带NEXN变异的心肌病患者数据，最终筛选出60例携带罕见蛋白截断或错义变异的患者进行分析。研究采用gnomAD非芬兰欧洲人群作为对照组，进行变异负担测试（burden testing）以评估NEXNtv在不同心肌病人群中的富集程度。所有患者均接受详细的基线和随访临床评估，包括超声心动图、心脏磁共振成像（CMR）、心电图（ECG）、家族史调查等。研究还比较了NEXNtv携带者与TTNtv和FLNCtv相关心肌病队列的预后差异。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次系统性地基于基因型优先策略揭示了NEXNtv与非扩张型心肌病的显著关联，为NEXN相关心肌病的遗传证据提供了支持。研究结果提示，携带NEXNtv的患者即使在LVEF正常或轻度降低的情况下，仍存在显著心律失常风险，应考虑早期ICD植入。未来需更大队列验证该基因变异的外显率、表型异质性及其在不同种族背景中的表现。此外，研究建议将NEXN纳入心肌病遗传筛查体系，并在家族性病例中进行系统筛查，以提高基因型与表型的匹配度。
结语
本研究系统分析了60例携带NEXN基因变异的心肌病患者，首次证实NEXNtv与扩张型或非扩张型左室心肌病显著相关，其特征包括轻度心室扩张、心肌纤维化高发、心律失常风险显著。尽管心功能下降较轻，但恶性心室性心律失常在年轻患者中频发，提示NEXNtv具有致心律失常性。与TTNtv相比，NEXNtv患者在更高LVEF水平即发生心律失常，强调其独特临床表型。研究结果建议在遗传性心肌病筛查中纳入NEXN基因检测，并加强家族筛查以识别无症状携带者。未来研究应进一步探索其变异在不同人群中的分布、表型与外显率的关系，以及其在心律失常机制中的分子基础，为个体化风险评估和干预提供依据。
