Leukemia
KMT2A::AFF1融合基因驱动CD24+ pre-leukemic状态的发育研究

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本研究通过建立新型可诱导的KMT2A::AFF1小鼠模型，揭示了胚胎期造血干细胞和祖细胞中CD24+ PreProB细胞亚群的特异性扩展，并鉴定了与干性相关的转录组特征，为婴儿B细胞白血病的早期干预提供了新靶点。

 

文献概述
本文《Ontogeny-specific induction of the KMT2A::AFF1-fusion drives development of a distinct CD24 positive pre-leukemic state》，发表于Leukemia杂志，回顾并总结了KMT2A::AFF1融合基因在胚胎发育中诱导CD24+ PreProB细胞扩展并具备干性特征，为婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL）的早期阶段研究提供了重要模型。

背景知识
婴儿ALL中KMT2A基因与AFF1发生染色体易位（t(4;11)）形成KMT2A::AFF1融合基因，是具有高侵袭性、低突变负荷和预后不良的白血分子亚型。尽管已有成人模型研究，但尚无法有效模拟婴儿ALL的胚胎起源。本研究通过建立可诱导的小鼠模型，在胚胎期造血干细胞（HSPC）中特异性表达KMT2A::AFF1，成功再现了早期CD24+ PreProB细胞扩增，揭示其具备自我更新能力、谱系可塑性，并通过单细胞转录组学发现与干性相关基因如Hmga2的上调。该模型为研究婴儿白血病前体阶段及潜在治疗靶点提供了新工具。

 

构建条件性基因敲除与融合基因表达的小鼠模型，支持血液系统疾病与白血病机制研究，提供从基因修饰到疾病表型分析的全流程服务。

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研究方法与实验
研究人员构建了Tet-op驱动的KMT2A::AFF1融合基因小鼠模型，并与Rosa26-ZtTA及不同Cre品系（Vav-Cre、Rag1-Cre、Mb1-Cre）小鼠杂交，实现胚胎期或成年期特异性表达。通过流式细胞术分析不同发育阶段的造血祖细胞比例变化，结合OP9共培养系统评估B细胞与髓系细胞的分化潜力。采用单细胞转录组测序（scRNA-seq）和CITE-seq技术，系统比较胚胎与成年KMT2A::AFF1+细胞的基因表达谱。最后，将小鼠模型转录组特征映射到人类ALL患者数据，验证其临床相关性。

关键结论与观点

• KMT2A::AFF1在胚胎期HSPCs中表达可导致CD24+ PreProB细胞特异性扩增，而在成年期表达则无此现象，提示该前白血病变状态具有发育阶段特异性。
• CD24+ PreProB细胞表现出谱系可塑性，在体外培养中同时产生B细胞和髓系细胞集落，且具有自我更新能力。
• scRNA-seq分析显示该细胞亚群表达干性相关基因（如Hlf、Mecom）、HOXA9，并上调Hmga2，与不良预后相关。
• 该特征基因表达谱在人类KMT2A::AFF1+ ALL患者中高度富集，提示其临床转化价值。
• CD24作为表面标志物，可能成为靶向前白血病细胞的潜在治疗靶点。

研究意义与展望
本研究首次在胚胎期HSPC中建立KMT2A::AFF1驱动的前白血病模型，揭示了CD24+ PreProB细胞作为前体白血病启动细胞的分子特征。该模型为探索婴儿ALL的早期干预、靶向治疗及机制研究提供了新平台，未来可结合基因编辑与干细胞技术进一步验证其转化潜力。

 

基于单细胞测序与CITE-seq技术的转录组分析服务，适用于免疫表型解析、谱系分化与干性特征研究，支持疾病模型与机制验证。

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结语
本文通过建立可诱导的KMT2A::AFF1小鼠模型，首次在胚胎期造血系统中诱导出CD24+ PreProB细胞扩增，揭示其具备前白血病干性特征。这一发现不仅加深了对婴儿ALL起源的理解，也为早期诊断与靶向治疗提供了新策略。未来研究可进一步结合单细胞测序与人源化模型，验证该细胞群体在人类疾病中的保守性，并探索基于CD24或HMGA2的治疗干预。

 

Ariana S Calderón, Roshanak Ghazanfari, Zahra Masoumi, David Bryder, and Charlotta Böiers. Ontogeny-specific induction of the KMT2A::AFF1-fusion drives development of a distinct CD24 positive pre-leukemic state. Leukemia.