Cardiovascular Research
引人注目的研究标题
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该研究首次系统性揭示了血管平滑肌细胞（VSMC）在纤维帽形成中的表型转换过程，并识别了PAR1作为促进纤维帽稳定性的潜在治疗靶点，为动脉粥样硬化的治疗策略提供了新思路。
文献概述
本文《Delineation of a thrombin receptor-stimulated vascular smooth muscle cell transition generating cells in the plaque-stabilizing fibrous cap》，发表于《Cardiovascular Research》杂志，回顾并总结了动脉粥样硬化斑块中血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型可塑性及其在纤维帽形成中的作用。研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和谱系追踪技术，发现一种疾病特异性的VSMC状态（fcVSMC），其在纤维帽区域富集，且与斑块稳定性相关。此外，研究还发现蛋白酶激活受体1（PAR1）在fcVSMC生成中起关键作用，为调控VSMC表型转换提供了潜在靶点。
背景知识
动脉粥样硬化斑块中的纤维帽是防止斑块破裂和心血管事件的关键结构。VSMCs在健康动脉中处于静息收缩表型（cVSMC），但在疾病状态下可经历去分化、迁移、增殖并产生多种表型，包括纤维帽细胞（fcVSMC）和病灶核心细胞。已有研究表明，中间表型VSMCs（imVSMC）可产生多种病灶细胞，但fcVSMC的来源及调控机制尚不明确。研究者通过结合scRNA-seq与空间转录组学分析，首次揭示了VSMC从imVSMC向fcVSMC转换的轨迹，并识别PAR1为关键调控因子。该研究为斑块稳定性的分子机制提供了新见解，并为治疗干预提供了潜在靶点。
研究方法与实验
研究利用Myh11-CreERt2; Rosa26-Confetti和Myh11-CreERt2; Rosa26-eYFP小鼠模型进行谱系追踪，结合厚切片共聚焦显微镜和单细胞RNA测序技术，系统分析VSMC在斑块形成过程中的动态变化。通过伪时间轨迹分析，研究人员识别出一种表达收缩基因、细胞外基质（ECM）成分和NOTCH3的VSMC状态（fcVSMC）。进一步克隆分析表明，NOTCH3+ fcVSMC来源于中间表型VSMC（imVSMC）在疾病和急性血管损伤模型中的分化。结合空间转录组数据，研究者在人类斑块中发现PAR1是驱动fcVSMC状态的候选调控因子，并通过体外实验验证PAR1激活对VSMC向fcVSMC状态的诱导作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究不仅阐明了VSMC在斑块纤维帽形成中的表型过渡路径，还揭示了PAR1在该过程中的调控作用，为靶向促进斑块稳定性提供了分子线索。未来研究可进一步探索PAR1激动剂在动物模型中的治疗潜力，评估其对斑块稳定性的影响，并筛选更具特异性的调控因子，以推动动脉粥样硬化靶向治疗的发展。
结语
该研究系统解析了VSMC在动脉粥样硬化斑块纤维帽形成中的表型转换机制，识别出一种疾病特异性VSMC状态（fcVSMC）及其生成轨迹。通过整合小鼠模型和人类空间转录组数据，研究进一步揭示了PAR1作为关键调控因子的功能，其激活可诱导fcVSMC基因表达。这一发现不仅加深了对斑块稳定性机制的理解，也为开发靶向VSMC转换的治疗策略提供了依据。未来研究可聚焦于PAR1激动剂的药效评估及其在斑块微环境中的调控网络，推动基于VSMC表型定向干预的转化研究。
