Nature Genetics
化疗对正常血细胞的长期影响

小赛推荐：

该研究首次系统性地分析了化疗药物对正常血细胞基因组的长期影响，揭示了不同药物引发的突变特征及血细胞克隆结构的改变，类似于衰老过程。这种影响可能与治疗后的继发性血液肿瘤风险增加相关，为化疗副作用的机制研究和干预策略提供了重要线索。

 

文献概述
本文《The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了多种常用化疗药物对正常血细胞基因组的长期影响，揭示了化疗暴露后血细胞中突变负荷的显著增加，并识别了与特定药物相关的特征性突变谱。研究进一步表明，某些化疗药物会加速血细胞群体的克隆演化，类似于自然衰老过程，提示了其潜在的生物学机制和临床影响。

背景知识
化疗是癌症治疗的重要手段，其通过引发DNA损伤诱导癌细胞死亡。然而，正常组织同样暴露于这些药物，可能积累突变并经历长期影响。已有研究显示，化疗可增加继发性白血病等恶性肿瘤风险，但其对正常细胞基因组的长期影响尚不清楚。血细胞群体的克隆结构变化与衰老相关，如克隆性造血（CHIP）的出现，且常携带TP53、PPM1D、CHEK2等DNA损伤响应基因的驱动突变。本研究通过对化疗暴露个体的血细胞基因组测序，系统性分析不同药物对正常细胞的突变诱导作用及其对细胞群体结构的影响，填补了这一领域的知识空白。研究采用多种测序策略，包括单细胞HSPC克隆测序、流式分选血细胞的双端测序等，确保了数据的全面性和可靠性。

 

提供基因敲除、基因敲入、点突变等服务，涵盖肿瘤、神经、代谢、免疫、心血管等多种疾病模型构建，助力基础研究和临床前评价。

了解更多

 

研究方法与实验
研究团队对23名接受不同化疗方案的个体及9名健康对照的造血干细胞和祖细胞（HSPC）进行全基因组测序（WGS），并构建系统发育树以分析突变负荷和克隆结构变化。此外，还对B细胞、T细胞（naive和memory）、单核细胞等血细胞亚群进行WGS分析，以评估化疗对不同细胞类型的特异性影响。实验中使用了多种测序深度和克隆扩增技术，确保数据的高质量。通过突变特征分析，将化疗相关的突变谱与正常衰老过程中的突变特征进行比较，从而识别药物特异性突变特征。

关键结论与观点

• 部分化疗药物显著增加了血细胞中的体细胞突变负荷，且具有特定的突变特征，如SBSA与丙卡巴肼相关，SBSC与苯丁酸氮芥相关，SBSE与美法仑相关。
• 不同药物对不同血细胞类型的突变负荷影响不同，例如5-氟尿嘧啶和卡培他滨主要影响B细胞和T细胞，而铂类药物则对造血干细胞和单核细胞影响更大。
• 某些化疗方案（如苯丁酸氮芥、丙卡巴肼和美法仑）可导致血细胞中多个PPM1D、TP53等驱动突变克隆的扩张，类似于高龄个体中观察到的克隆性造血（CHIP）。
• 化疗加速了血细胞群体的克隆演化过程，部分个体的HSPC系统发育树显示与70岁以上健康个体相似的克隆扩张模式。
• 突变负荷的增加与化疗药物的类型和暴露时间密切相关，某些药物如环磷酰胺对突变影响较小，而铂类和某些烷化剂则具有更强的突变诱导能力。

研究意义与展望
该研究揭示了化疗在正常血细胞中引发的长期遗传损伤，并提供了不同药物特异性突变特征的系统性图谱。这为理解化疗副作用的遗传基础、预测治疗相关继发性血液肿瘤风险，以及开发针对性的干预措施提供了新的方向。未来的研究可进一步探讨这些突变是否具有功能影响，如是否影响造血功能或免疫监视，以及是否在其他组织中存在类似突变特征。此外，开发能够减轻DNA损伤积累的保护性治疗策略可能成为改善癌症患者长期预后的关键。

 

提供标准化行为学、生理生化、病理学、细胞功能等表型分析服务，涵盖多种疾病模型的评估，支持药物筛选和机制研究。

了解更多

 

结语
本研究通过全基因组测序分析了化疗对正常血细胞的长期影响，发现多种化疗药物显著增加体细胞突变负荷并改变血细胞克隆结构。突变特征与特定药物相关，且部分突变模式与高龄个体中观察到的克隆性造血特征相似。这些结果提示，化疗可能通过DNA损伤加速血细胞的衰老相关演化，增加继发性血液肿瘤风险。研究强调了对化疗暴露个体进行长期基因组监测的重要性，并为开发减少突变积累的辅助治疗提供了理论基础。

 

Emily Mitchell, My H Pham, Anna Clay, Jyoti Nangalia, and Michael R Stratton. The long-term effects of chemotherapy on normal blood cells. Nature Genetics.