Investigative Ophthalmology & Visual Science
Mettl3通过促进次级晶状体纤维细胞的分化过程调控晶状体发育

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该研究首次揭示Mettl3在晶状体发育中的关键作用，通过构建晶状体特异性Mettl3敲除小鼠模型，发现Mettl3缺失导致次级纤维细胞周期退出障碍、形态异常及晶状体混浊，为先天性白内障的分子机制研究提供了新靶点。

 

文献概述
本文《Mettl3 Regulates Lens Development by Promoting the Differentiation Processes of Secondary Fiber Cells》，发表于《Investigative Ophthalmology & Visual Science》杂志，回顾并总结了Mettl3在小鼠晶状体发育中的功能，揭示其在细胞周期调控和纤维细胞分化中的重要性。

背景知识
晶状体是眼球屈光系统的重要组成部分，其发育依赖于上皮细胞与纤维细胞的有序分化。先天性白内障是儿童致盲的主要遗传疾病之一，约50%的病例病因尚不明确。N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA最普遍的内部修饰方式，广泛参与转录后调控，但其在晶状体发育中的作用尚未被阐明。本研究通过构建Mettl3条件性敲除小鼠模型，系统分析其在晶状体纤维细胞分化中的分子机制，为先天性白内障的表观转录组研究提供理论基础。

 

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研究方法与实验
本研究采用晶状体特异性Cre小鼠（P0-3.9GFP-Cre）与Mettl3flox/flox小鼠杂交构建晶状体Mettl3条件敲除（Mettl3-CKO）模型。通过组织学染色、免疫荧光染色、RNA测序及m6A测序，分析Mettl3缺失对晶状体组织结构、基因表达及m6A修饰图谱的影响。

关键结论与观点

• Mettl3-CKO小鼠在出生后第14天（P14）出现晶状体混浊，表现为白内障。
• 次级纤维细胞在Mettl3缺失后出现细胞周期退出延迟、形态异常及定位错误，导致晶状体结构紊乱。
• RNA测序显示，Mettl3缺失后细胞周期调控基因（如Cdk6、Ccne1）、凋亡相关基因（如Fadd、Bmf）及Wnt信号通路基因（如Fzd1、Gli3）表达显著上调，而肌动蛋白调控基因（如Sptbn1、Tpm2）表达下调。
• m6A测序揭示Mettl3介导的m6A修饰广泛存在于晶状体发育相关基因中，如Pax6、Cryba1、Crybb2等。
• 功能富集分析表明，Mettl3缺失导致m6A修饰基因在细胞周期、Wnt信号、细胞极性及肌动蛋白动力学通路中发生表达异常，提示其在晶状体细胞命运决定中的核心调控作用。

研究意义与展望
本研究首次证实Mettl3通过m6A修饰机制调控晶状体发育，特别是在次级纤维细胞分化过程中起关键作用。该成果为先天性白内障的分子机制研究提供了新的表观转录组视角，并为未来开发靶向RNA修饰的治疗策略奠定基础。后续研究可进一步探索Mettl3调控网络中的靶基因及其在人类白内障中的突变情况，评估其作为潜在治疗靶点的可行性。

 

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结语
本研究系统揭示了Mettl3在晶状体发育中的关键作用，发现其缺失导致次级纤维细胞周期停滞、形态异常及定位错误，最终引发白内障形成。通过多组学分析，研究者不仅鉴定出与细胞周期、凋亡及肌动蛋白调控相关的差异表达基因，还首次构建了晶状体的m6A修饰图谱，揭示Mettl3通过影响m6A修饰，进而调控晶状体纤维细胞的正常分化。这些发现为先天性白内障的分子机制提供了新靶点，也为RNA表观遗传学在发育生物学中的研究拓展了思路。未来可进一步探索Mettl3下游靶基因的功能机制，结合人源化动物模型或iPSC系统，评估其在人类疾病中的保守性与治疗潜力。

 

Leyi Hu, Jingyu Ma, Jingyi Guo, Yizhi Liu, and Shuyi Chen. Mettl3 Regulates Lens Development by Promoting the Differentiation Processes of Secondary Fiber Cells. Investigative Ophthalmology & Visual Science.