Molecular Cancer
肝母细胞瘤中WNT和IGF2的双重打击：揭示肿瘤异质性与治疗耐药机制

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本文系统综述了肝母细胞瘤（Hepatoblastoma）在基因组、转录组和肿瘤微环境层面的最新研究进展，揭示了11p15.5基因位点异常与WNT信号通路协同促进肿瘤发生及耐药性的分子机制，为肝母细胞瘤的靶向治疗和免疫治疗提供了新思路。

 

文献概述
本文《From preneoplastic lesion to heterogeneous tumor: recent insights into hepatoblastoma biology and therapeutic opportunities》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了肝母细胞瘤的基因组学、单细胞转录组学、多组学及空间转录组学的最新研究成果。文章系统阐述了该肿瘤的起源、分子特征、微环境调控机制及其与治疗耐药性的关联，为肝母细胞瘤的精准治疗提供了理论依据。

背景知识
肝母细胞瘤是儿童最常见的原发性肝癌，其发病率逐年上升。尽管低中危患者预后较好，高危患者3年总生存率仅52%。早期基因组研究显示，肝母细胞瘤的突变负荷最低，提示其肿瘤发生可能与早期胚胎发育过程中的表观遗传或基因剂量异常相关。WNT/β-catenin信号通路是该肿瘤的主要驱动因素，同时11p15.5位点的基因组或表观异常也广泛存在。该位点包含IGF2、H19和CDKN1C等关键基因，其甲基化状态调控生长因子表达，影响肿瘤微环境和耐药性。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制信号（如MDK和红系岛）和细胞可塑性（染色质可及性变化）也被揭示为治疗抵抗的重要因素。当前治疗以顺铂为主，但毒性显著，且部分患者易复发。文章强调，多组学和单细胞技术为肝母细胞瘤异质性研究提供了新工具，也为靶向治疗和免疫治疗提供了潜在靶点。

 

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研究方法与实验
文章整合了基因组测序、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多组学分析、空间转录组测序、类器官培养、基因编辑小鼠模型及体外功能验证等技术手段，系统解析肝母细胞瘤的发生、进展和耐药机制。通过scRNA-seq和空间转录组分析，研究者揭示了肝母细胞瘤中胆管样细胞（cholangiocytic-like）通过旁分泌FGF19促进胚胎型肿瘤细胞增殖，并与WNT信号协同作用。此外，研究还利用CRISPR筛选技术识别肝母细胞瘤依赖基因，结合小鼠模型验证IGF2在肿瘤发生中的协同作用。

关键结论与观点

• 11p15.5位点的基因组异常是肝母细胞瘤发生早期事件，与CTNNB1突变协同驱动肿瘤发生。
• 11p15.5异常在肝母细胞瘤中表现为IGF2高表达和H19低表达，且与染色质可及性变化和细胞可塑性相关。
• 胆管样细胞亚群通过SOX4和β-catenin依赖机制分泌FGF19，促进邻近胚胎型细胞增殖。
• 肿瘤相关巨噬细胞和红系岛是肝母细胞瘤免疫抑制微环境的关键成分，与治疗抵抗密切相关。
• 高WNT信号的胚胎型肿瘤对FGFR抑制剂敏感，而肝细胞型肿瘤则对EGFR抑制剂响应。
• MDK是WNT信号下游因子，介导免疫逃逸，靶向MDK或可增强免疫细胞浸润。
• PRKDC是肝母细胞瘤对多西环素耐药的遗传调控因子，抑制其功能可增强化疗敏感性。

研究意义与展望
该研究系统揭示了肝母细胞瘤的分子起源和细胞异质性，为靶向WNT、FGF19、IGF2及免疫微环境提供了理论依据。未来研究可聚焦于早期11p15.5异常的检测策略、WNT–MDK轴在免疫治疗中的作用、以及结合多组学数据开发个体化治疗方案。

 

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结语
肝母细胞瘤作为儿童罕见但高发的肝癌类型，其低突变负荷和高基因组异常提示其起源与胚胎发育异常密切相关。本文通过多组学和单细胞技术揭示了11p15.5异常与WNT信号通路的交互作用在肿瘤发生、异质性及耐药中的核心作用。研究还发现红系岛和免疫抑制性巨噬细胞在肿瘤微环境中发挥重要免疫逃逸功能，提示靶向这些微环境因子或可提高治疗响应。未来，结合肝母细胞瘤的分子特征与功能基因组学研究，将有助于开发更精准的靶向和免疫治疗策略，减少化疗毒性并提高高危患者生存率。

 

Jun Yang, Andrew M Davidoff, and Andrew J Murphy. From preneoplastic lesion to heterogenous tumor: recent insights into hepatoblastoma biology and therapeutic opportunities. Molecular Cancer.