Science immunology
引人注目的研究揭示Foxp3在Treg细胞中的作用

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本研究利用化学诱导蛋白降解系统，揭示了Foxp3在稳态与炎症条件下的不同作用，为靶向Treg细胞治疗肿瘤提供了新的思路。

 

文献概述
本文《Inducible protein degradation reveals inflammation-dependent function of the Treg cell lineage-defining transcription factor Foxp3》，发表于Science immunology杂志，回顾并总结了Foxp3在维持Treg细胞功能中的动态调控作用，特别是在不同炎症环境下其稳定性与功能的差异。研究采用Foxp3AID小鼠模型，结合5-Ph-IAA诱导蛋白降解，揭示Foxp3在稳态和炎症状态下的不同依赖性，为免疫治疗策略提供了新的理论依据。

背景知识
调节性T细胞（Treg）在维持免疫耐受、抑制自身免疫反应中具有关键作用，其功能由转录因子Foxp3控制。传统研究中，Foxp3缺失会导致多器官自身免疫性疾病，但Foxp3是否在成熟Treg细胞中持续必需仍存在争议。本研究通过AID2系统实现Foxp3蛋白的快速降解，从而在不影响Foxp3基因转录的情况下，研究其蛋白功能。该方法为Treg细胞在肿瘤、自身免疫和病毒感染中的功能研究提供了新的工具。研究进一步揭示了Foxp3在不同炎症环境中的调控差异，为选择性免疫治疗提供了理论基础。

 

提供基因敲除小鼠模型，适用于研究Foxp3在免疫调控中的功能，支持基础免疫学研究与肿瘤免疫治疗模型构建。

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研究方法与实验
研究团队构建了Foxp3AID小鼠模型，通过C端融合AID-V5及内部核糖体进入位点（IRES）-DTR-GFP，实现Foxp3蛋白的化学诱导降解与Treg细胞追踪。该模型在Rosa26Tir1-F74G小鼠中表达OsTir1蛋白，使Foxp3蛋白在5-Ph-IAA处理后迅速降解。通过流式细胞术与RNA-seq分析不同炎症环境下Treg细胞的表型与功能变化。

关键结论与观点

• Foxp3蛋白在健康小鼠的稳态Treg细胞中可被大幅降解，而Treg细胞仍能维持基本功能，包括抑制传统T细胞活化。
• 在自身免疫、病毒感染或肿瘤微环境中，Treg细胞（特别是T-bet+CXCR3+亚型）对Foxp3蛋白具有高度依赖性，其降解导致该亚型快速消失。
• Foxp3主要作为转录抑制因子，尤其在炎症刺激下，其缺失导致IFN-γ、IL-12信号通路相关基因的去抑制。
• 系统性Foxp3蛋白降解在不影响健康组织的前提下，有效激活了抗肿瘤免疫反应，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略。
• 在稳态下，Treg细胞仍可维持CD25表达，但在IL-2刺激下，Foxp3对CD25的上调具有关键作用。

研究意义与展望
该研究为调控Treg细胞功能提供了新的机制，揭示了Foxp3在不同炎症信号下的动态调控模式，为肿瘤免疫治疗中靶向Foxp3提供了理论支持。未来可进一步研究Foxp3蛋白降解剂的临床转化潜力，探索其在自身免疫疾病与癌症中的应用，同时优化降解效率以减少系统性副作用。

 

构建条件性基因敲除小鼠，用于研究Foxp3在不同组织与炎症环境中的功能，适用于免疫学与肿瘤微环境研究。

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结语
本研究通过化学诱导蛋白降解技术，首次系统性地揭示了Foxp3在稳态与炎症条件下的不同功能需求。研究发现，稳态Treg细胞在Foxp3蛋白缺失后仍能维持一定免疫抑制能力，而炎症环境下（如肿瘤、自身免疫、病毒感染）的Treg细胞则高度依赖Foxp3。这一发现为靶向Foxp3的抗肿瘤免疫治疗提供了理论依据，也为自身免疫疾病的调控机制研究开辟了新方向。研究进一步解析了Foxp3在转录调控中的直接作用，尤其是在抑制IFN-γ与调控IL-2R表达方面。这些结果不仅挑战了传统认为Foxp3是Treg细胞持续必需因子的观点，也为开发炎症环境特异性调节Treg细胞的治疗策略提供了基础。

 

Christina Jäger, Polina Dimitrova, Qiong Sun, Meinrad Busslinger, and Joris van der Veeken. Inducible protein degradation reveals inflammation-dependent function of the Treg cell lineage-defining transcription factor Foxp3. Science immunology.