Journal for ImmunoTherapy of Cancer
HPV阴性头颈鳞状细胞癌中的免疫活性图谱：一项空间多组学分析

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该研究通过空间多组学技术揭示了HPV阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的免疫活性异质性，发现免疫相关基因表达特征与细胞共定位模式共同影响免疫治疗反应。研究还观察到热肿瘤与冷肿瘤在免疫细胞浸润及信号通路活性上的显著差异，为患者分层和治疗策略优化提供了新视角。

 

文献概述
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）对免疫治疗的响应率较低，仅约15-25%的患者对单药免疫治疗有反应，而联合治疗的反应率也仅为30-45%。这种低响应率部分归因于肿瘤间的异质性以及肿瘤微环境中的免疫动态变化。本研究利用27个基因表达特征将HNSCC肿瘤分为免疫活跃型（hot）和非活跃型（cold），并结合空间多组学技术分析肿瘤内和肿瘤间的免疫微环境差异。

背景知识
尽管已有多个基因表达特征用于预测HNSCC患者对免疫治疗的反应，例如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等，但这些标志物在预测疗效方面仍存在局限。尤其是PD-L1表达的空间异质性进一步增加了其作为单一预测因子的不可靠性。因此，更全面的分子和细胞特征组合对于优化患者分层和治疗策略至关重要。

 

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研究方法与实验
研究纳入了8例具有吸烟和饮酒史的男性HPV阴性HNSCC患者，利用空间多组学分析技术评估基因表达、蛋白表达及免疫细胞分布的空间异质性。通过GeoMx数字空间分析技术，结合免疫荧光染色与人工智能驱动的细胞表型识别，分析不同肿瘤区域的免疫细胞浸润模式、基因表达差异及信号通路活性。此外，研究还使用Ripley’s K交叉函数与混合评分来评估免疫细胞与肿瘤细胞的共定位情况。

关键结论与观点

• 免疫活跃型肿瘤（hot tumors）中IFN-γ和IFN-α信号通路、MHC-I及抗原呈递相关基因表达上调，且CXCL8、CXCL9等趋化因子表达增强。
• 空间分析显示，hot tumors中免疫细胞（尤其是CD8+ T细胞、T辅助细胞、调节性T细胞）与肿瘤细胞的共定位程度更高，提示免疫细胞浸润更为活跃。
• 尽管HNSCC整体呈现免疫抑制微环境，但在hot tumors中观察到PD-1+细胞毒性T细胞与普通细胞毒性T细胞共定位增加，提示局部免疫耗竭现象。
• JAK-STAT3信号在hot tumors中上调，可能与免疫逃逸相关，为治疗干预提供潜在靶点。
• 空间异质性分析揭示了肿瘤边缘与中心在趋化因子表达上的梯度差异，强调空间定位在免疫微环境评估中的重要性。

研究意义与展望
该研究强调了空间异质性在免疫微环境分析中的核心作用，提出细胞共定位特征可作为预测免疫治疗反应的新指标。研究结果为HNSCC患者的精准分层提供了依据，有助于提升免疫治疗的疗效。此外，研究支持将空间解析技术整合入癌症诊断流程，为个性化医疗提供方法学基础。

 

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结语
本研究通过多组学手段深入解析了HPV阴性头颈鳞状细胞癌的免疫活性特征，揭示了hot tumors与cold tumors在基因表达、趋化因子分泌、免疫细胞共定位等方面的显著差异。这些发现不仅深化了对HNSCC免疫微环境异质性的理解，也为未来个体化免疫治疗策略提供了理论支持。研究进一步提出，除基因表达特征外，细胞共定位模式同样具有预测价值，为临床分层与疗效评估提供了新的生物标志物组合策略。

 

Natalie Zwing, Lena Voith von Voithenberg, Laurent Alberti, Pierre Saintigny, and Bruno Gomes. Mapping immune activity in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma: a spatial multiomics analysis. Journal for Immunotherapy of Cancer.