Investigative Ophthalmology & Visual Science
小分子抑制Hippo通路促进视网膜色素上皮再生
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本研究首次通过小分子Lats激酶抑制剂（LKI）在体外和动物模型中诱导视网膜色素上皮（RPE）再生，为干性年龄相关黄斑变性（AMD）治疗提供潜在新策略。
文献概述
本研究评估了小分子Lats激酶抑制剂（LKI）对Hippo通路的抑制是否能诱导RPE再生。研究团队在体外使用划痕损伤模型和Ki67、EdU等增殖标记检测LKI对RPE修复的影响，并在荷兰垂耳兔模型中进行激光诱导RPE损伤，随后进行LKI玻璃体内注射，结合眼底摄影和OCT追踪RPE恢复情况。
背景知识
干性年龄相关黄斑变性（AMD）占所有AMD病例的90%，目前尚无有效逆转疗法。哺乳动物视网膜缺乏再生能力，而低等脊椎动物可通过Müller胶质细胞和RPE增殖实现再生。Hippo信号通路是哺乳动物视网膜再生的关键抑制因子，其核心激酶Lats1/2通过磷酸化Yap蛋白抑制细胞增殖。靶向抑制Hippo通路可能激活RPE和Müller细胞的再生潜能，为干性AMD提供治疗方向。
研究方法与实验
在体外，研究使用原代人胎儿RPE和iPSC来源的RPE细胞培养单层，并通过Woundmaker工具制造划痕损伤模型。LKI处理后，使用EdU标记增殖细胞，并通过QuPath进行划痕面积定量分析。在体内，荷兰垂耳兔接受激光诱导的RPE损伤，随后单次玻璃体内注射LKI或对照药物，并在1周和4周后进行眼底成像、组织学和免疫组化分析。
通过Ki67和Sox2标记评估RPE和Müller细胞增殖，并结合PAX6、OTX2和ZO1评估细胞命运。GFAP表达分析用于评估胶质细胞反应性，排除病理性胶质增生。统计分析采用线性混合效应模型和广义线性模型，评估LKI处理对伤口愈合和细胞增殖的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次证明小分子LKI在体外和体内模型中可有效激活RPE再生，且无显著毒性。未来需进一步评估LKI在多种动物模型中的系统性吸收、最佳剂量和视觉功能恢复效果，以推动其临床转化。该策略有望为干性AMD提供非侵入性再生疗法，避免干细胞移植的复杂性和免疫排斥问题。
结语
本研究确立了Hippo通路作为RPE再生的关键靶点，并通过小分子LKI成功诱导体外和兔模型中的RPE修复。结果表明，LKI处理在损伤区域特异性激活RPE和Müller细胞增殖，且在1周后达到高峰，4周后增殖信号消失，RPE结构稳定。GFAP表达分析进一步确认LKI未引发病理性胶质增生，支持其作为安全诱导再生的手段。未来研究需在更复杂动物模型中验证LKI的再生效果，探索其在人类视网膜疾病中的转化潜力，为干性AMD提供新的治疗选择。
