固有免疫是什么？它的功能和应用领域怎样？
提到阿尔茨海默病（俗称“老年痴呆”）、帕金森病，人们往往会想到“记忆力衰退”“手抖”“肌肉无力”这些症状，却很少将它们与“免疫力”联系起来。事实上，这些逐渐吞噬神经功能的疾病背后，隐藏着一场持续的“免疫战役”——而这场战役的核心，正是我们身体“第一道防线”——固有免疫。
过去，科学家们认为神经退行性疾病中的炎症只是“附带伤害”，是神经细胞死亡后的结果。但近年来，越来越多的研究（包括《Nature Reviews Immunology》期刊上的权威综述）证实：固有免疫的异常激活，不仅是这些疾病的“特征”，更是推动病情发展的“关键推手”。今天，我们就来揭开这场发生在大脑里的“免疫战争”的面纱。
先搞懂：固有免疫是什么？它如何“识别危险”？
要理解大脑里的免疫反应，首先得认识“固有免疫”这个“卫士团队”。
我们的免疫系统分为两大阵营：适应性免疫（比如疫苗激发的抗体反应，精准打击特定病原体，反应较慢）和固有免疫（身体的“快速反应部队”，出生就具备，能立刻识别并对抗陌生或危险信号）。如果把身体比作一座城堡，固有免疫就是“城门守卫”——不需要提前“训练”，一旦发现“异常情况”，马上投入行动。
固有免疫能精准“找茬”，靠的是两个关键角色：
1、模式识别受体（PRRs）：相当于守卫的“雷达”。它们分布在免疫细胞表面或内部，专门识别“危险信号”。比如细菌的细胞壁成分、病毒的核酸，或是身体自身受损细胞释放的物质。
2、损伤相关分子模式（DAMPs）：相当于“危险警报”。当细胞受损、衰老或死亡时，会释放出一些“异常物质”，比如线粒体DNA、ATP（细胞能量分子）、热休克蛋白，还有神经退行性疾病中特有的“异常蛋白”（如阿尔茨海默病的Aβ蛋白、帕金森病的α-突触核蛋白）。这些物质一旦被PRRs“捕捉”，就会触发固有免疫反应。
而在大脑这个“精密城堡”里，固有免疫的“主力军”是小胶质细胞——它们就像大脑里的“清洁工+巡逻兵”：平时清理坏死细胞、多余的神经递质，维护神经通路的整洁；一旦感知到DAMPs，就会立刻“激活”，变身“战斗模式”：一方面努力吞噬异常蛋白、修复受损组织，另一方面释放炎症因子（如IL-1β、TNF-α），召唤更多“同伴”加入战斗。
但问题在于：如果“危险信号”持续存在（比如神经退行性疾病中不断堆积的异常蛋白），小胶质细胞会被“过度激活”，从“保护者”变成“破坏者”——过量的炎症因子会损伤健康的神经细胞，破坏突触（神经细胞间传递信号的“桥梁”），甚至加速异常蛋白的聚集和扩散，形成“炎症→损伤→更多炎症”的恶性循环。
四大神经退行性疾病：固有免疫如何“参战”？
不同的神经退行性疾病，虽然症状和受损部位不同，但都有一个共同点：异常蛋白堆积引发固有免疫激活。我们以四种常见疾病为例，看看这场“免疫战争”具体如何展开。
一. 阿尔茨海默病（AD）：Aβ和tau引发的“双重夹击”
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，患者大脑里会出现两种典型“垃圾”：
1、细胞外的Aβ斑块（由淀粉样前体蛋白异常切割产生的Aβ肽聚集形成）；
2、细胞内的tau缠结（tau蛋白本是维持神经细胞骨架的“支架”，异常磷酸化后会缠成一团，破坏细胞功能）。
这两种蛋白都是强大的“DAMPs”，会激活小胶质细胞表面的多种PRRs：
1、TLR2/4（Toll样受体2/4）：Aβ斑块首先“触发”这两种受体，就像按下了小胶质细胞的“激活按钮”。激活后的小胶质细胞会试图吞噬Aβ，但如果Aβ堆积速度太快，小胶质细胞会“力不从心”，反而释放炎症因子，加重周围神经损伤。研究发现，敲除TLR4基因的AD小鼠，Aβ堆积更多，认知障碍更严重——说明TLR4早期其实有保护作用，后期才会“帮倒忙”。
2、TREM2（髓系细胞触发受体2）：这是小胶质细胞的“关键助手”，能识别Aβ和载脂蛋白E（ApoE，AD的重要风险因子）。TREM2激活后，会增强小胶质细胞的吞噬能力和存活能力，帮助清理Aβ。但如果TREM2发生突变（如R47H突变），会让小胶质细胞“罢工”，Aβ和tau堆积加速，患AD的风险增加3倍。
3、cGAS-STING通路：当tau蛋白进入小胶质细胞内部，会触发细胞内的“DNA雷达”——cGAS。cGAS感知到异常DNA（如受损线粒体释放的mtDNA）后，会激活STING通路，释放“干扰素”等炎症因子，进一步放大炎症反应，加速tau的扩散。
二. 帕金森病（PD）：α-突触核蛋白的“连锁反应”
帕金森病的核心问题是α-突触核蛋白的异常聚集——这种蛋白本是神经细胞突触前的“助手”，帮助释放神经递质，异常后会形成“路易小体”，导致黑质区多巴胺能神经细胞死亡（多巴胺不足会引发手抖、动作迟缓）。
α-突触核蛋白也是一种强效DAMPs，主要激活两种PRR相关通路：
1、TLR2/4（Toll样受体2/4）：α-突触核蛋白的寡聚体（聚集的中间形态）会结合小胶质细胞的TLR2/4，激活后释放炎症因子，吸引更多小胶质细胞聚集到受损区域。研究发现，敲除TLR2基因的PD小鼠，α-突触核蛋白的扩散速度减慢，多巴胺能神经细胞死亡减少。
2、NLRP3炎症小体：这是细胞内的“炎症开关”。当α-突触核蛋白被小胶质细胞吞噬后，如果无法及时降解，会破坏溶酶体（细胞的“垃圾桶”），释放出的有害物质会激活NLRP3。激活后的NLRP3会“切开”前体炎症因子（如pro-IL-1β），产生有活性的IL-1β，引发强烈的炎症反应，甚至导致小胶质细胞“炎症性死亡”（焦亡），进一步释放更多危险信号。
更有趣的是，帕金森病的“异常信号”可能最早不是来自大脑——研究发现，α-突触核蛋白的聚集可能先出现在肠道的迷走神经或鼻腔的嗅觉系统，再通过神经通路扩散到大脑。这也解释了为什么很多PD患者早期会出现“嗅觉减退”“便秘”等非运动症状——这些部位的固有免疫激活，可能是疾病的“早期预警”。
三. 肌萎缩侧索硬化症（ALS）：TDP-43激活的“炎症陷阱”
ALS（俗称“渐冻症”）的特征是上下运动神经元逐渐死亡，患者最终会因呼吸肌麻痹而失去生命。约90%的ALS患者中，会出现TDP-43蛋白的异常——这种蛋白本是帮助处理RNA的“助手”，异常后会在神经细胞内形成聚集物，无法发挥正常功能。
TDP-43的聚集会激活两种关键的固有免疫通路：
1、NLRP3炎症小体：TDP-43的聚集物会干扰细胞内的“垃圾处理系统”（自噬），导致受损蛋白和线粒体堆积，进而激活NLRP3，释放IL-1β等炎症因子，损伤运动神经元。
2、cGAS-STING通路：TDP-43异常还会导致细胞内DNA损伤（如双链断裂），释放出的异常DNA会被cGAS识别，激活STING通路，触发“干扰素反应”——虽然干扰素本是对抗病毒的“武器”，但过度激活会加重神经炎症，加速运动神经元死亡。
此外，ALS的遗传因素也与固有免疫密切相关：约3%的家族性ALS患者存在TBK1基因突变，而TBK1是STING通路的关键“开关”，突变后会导致STING通路失控，炎症反应加剧。
四. 额颞叶痴呆（FTD）：多样“危险信号”的“免疫混战”
FTD是早发性痴呆的第二大原因，主要影响额叶和颞叶，患者会出现行为异常、语言障碍等症状。FTD的病因更复杂，涉及多种异常蛋白和遗传突变，但固有免疫激活仍是核心机制：
1、tau蛋白聚集：部分FTD患者（如Pick病）会出现tau蛋白异常聚集，激活的通路与阿尔茨海默病类似——TLR2/4、NLRP3和cGAS-STING，导致小胶质细胞过度激活，加重神经损伤。
2、C9orf72突变：约40%的家族性FTD患者存在C9orf72基因的六核苷酸重复突变，这种突变会产生“二肽重复蛋白（DPRs）”。DPRs会被小胶质细胞的PRRs识别，激活NLRP3炎症小体，同时还会干扰STING的降解，导致STING通路持续激活，引发“干扰素风暴”。
3、TREM2突变：与阿尔茨海默病类似，TREM2基因突变也会增加FTD的风险——突变后的TREM2无法帮助小胶质细胞吞噬异常蛋白，反而会加重炎症反应，加速病情进展。
固有免疫的“双刃剑”：保护还是破坏？
从上面的案例可以看出，固有免疫在神经退行性疾病中扮演着“双刃剑”的角色：
早期：保护者当大脑出现少量异常蛋白或受损细胞时，小胶质细胞会被适度激活，通过PRRs识别DAMPs，然后：①吞噬并降解异常蛋白（如Aβ、α-突触核蛋白）；②清除坏死细胞，释放营养因子（如BDNF），帮助神经修复；③限制异常蛋白的扩散，防止损伤扩大。这时候的固有免疫，是大脑的“守护者”。
后期：破坏者如果“危险信号”持续存在（如异常蛋白不断堆积、遗传缺陷导致蛋白清除障碍），小胶质细胞会被“过度激活”：①释放大量炎症因子（IL-1β、TNF-α），形成“炎症风暴”，损伤健康的神经细胞和突触；②激活的炎症通路会加速异常蛋白的聚集和扩散（如ASC斑点会“交叉播种”Aβ聚集）；③过度激活还会导致小胶质细胞自身功能衰竭甚至死亡，失去“清理能力”，进一步加剧大脑损伤。这时候的固有免疫，反而成了疾病的“推手”。
从机制到治疗：靶向固有免疫的新希望
既然固有免疫是神经退行性疾病的“关键推手”，那么调节固有免疫，就成了治疗这些疾病的新方向。目前，科学家们已经在探索多种策略：
1、“校准”PRRs：让“哨兵”恢复理性比如针对TREM2受体的抗体：TREM2是小胶质细胞的“保护开关”，激活TREM2可以增强小胶质细胞吞噬异常蛋白的能力，同时减少过度炎症。目前，针对TREM2的抗体已进入阿尔茨海默病的Ⅱ期临床试验，有望成为延缓病情的新疗法。
2、抑制“炎症开关”：阻断NLRP3炎症小体NLRP3是多种神经退行性疾病的“共同靶点”，抑制它可以减少IL-1β等炎症因子的释放。美国Ventyx生物科学公司的口服NLRP3抑制剂VTX3232在帕金森病2a期试验中显示，能使脑脊液和血浆中的IL-1β水平降低至接近正常水平，同时改善患者运动与非运动症状，目前已计划开展更大规模的安慰剂对照试验。
3、调节cGAS-STING通路：避免“干扰素风暴”针对cGAS或STING的抑制剂，可以阻断异常DNA引发的过度炎症反应。在阿尔茨海默病、ALS的动物模型中，抑制STING已被证明能减少神经损伤，改善认知或运动功能。
4、早期干预：抓住“保护窗口”研究发现，固有免疫的异常激活早在神经退行性疾病的“临床前期”（如阿尔茨海默病出现记忆力下降前20-30年）就已开始。例如，脑老化过程中固有免疫基因的广泛激活会增加神经退行性疾病风险，而通过生物标志物（如脑脊液中的sTREM2、血液中的炎症因子）早期发现异常并干预，可能比晚期治疗更有效。2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）公布的小分子药物MW189，就能通过选择性调节胶质细胞信号通路恢复免疫稳态，在临床前研究中展现出长期疗效。
重新认识“炎症”——神经保护的新突破口
过去，我们总把神经退行性疾病看作“神经细胞的缓慢死亡”，却忽略了免疫系统在其中的关键作用。如今，随着对固有免疫机制的深入理解，我们逐渐意识到：这场发生在大脑里的“免疫战争”，不是简单的“好”与“坏”，而是“平衡”与“失衡”的较量。
未来，随着更多靶向固有免疫的疗法进入临床，我们或许能从“被动应对症状”转向“主动调节免疫平衡”，为阿尔茨海默病、帕金森病等“不治之症”带来新的希望。而对于普通人来说，理解固有免疫的重要性，也能让我们更关注“大脑健康”——毕竟，维护好身体的“第一道防线”，就是在守护大脑的“精密城堡”。
参考文献：
BennettML,BennettFC.Theinfluenceofenvironmentandoriginonbrainresidentmacrophagesandimplicationsfortherapy.Nat.Neurosci.,2020,23:157–166.
HeneekaMT,KummerMP,LatzE.Innateimmuneactivationinneurodegenerativedisease.Nat.Rev.Immunol.,2014,14:463–477.
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