全人源化抗体鼠技术平台演变：赛业 HUGO-Ab® 破研发痛点，从基础到高效
全人源化抗体鼠技术平台是生物医药领域治疗性抗体开发的 “变革性工具”。它打破了早期鼠源抗体引发人体免疫排斥的局限，实现了 “在小鼠体内直接生成全人源抗体” 的核心突破，推动全球抗体药物从 “鼠源抗体人源化改造” 的低效模式，迈入 “全人源原生开发” 的高效时代。自 1997 年首个技术平台诞生至今，二十余年间，该技术围绕 “抗体质量提升、功能适配拓展、开发效率优化” 持续迭代，形成了完整的发展脉络。
一、开创期（1997-2004）：突破 “鼠源瓶颈”，奠定全人源技术基石
这一阶段的核心目标是解决 “如何让小鼠产生人类抗体” 的根本问题，实现全人源抗体从 “0 到 1” 的突破，为后续技术发展扫清免疫原性障碍。
1997 年，Amgen（原 Abgenix）推出全球首个全人源抗体鼠平台 ——XenoMouse®，标志着该技术正式诞生。其核心创新在于 “整合完整人类 V 基因簇”，使小鼠免疫系统能够天然合成全人源抗体，而非鼠源抗体。基于此平台开发的抗 EGFR 单抗 Panitumumab 成功上市，首次在临床层面验证了全人源抗体的安全性与成药性，为行业树立了技术标杆。
1999 年，Medarex（后被 BMS 收购，技术转授权 Ligand）在 XenoMouse® 基础上，推出改良版平台 HuMab-Mouse®。该平台重点优化了小鼠 B 细胞功能，提升了抗体生成效率与亲和力。依托其开发的抗 TNFα 单抗 Adalimumab，至今仍是全球销量领先的抗炎抗体药物，成为全人源技术商业化成功的经典案例。
此阶段的技术特征的是聚焦 “基因整合”，核心突破是 “消除鼠源成分”。尽管商业化案例有限，但两大平台的成功，彻底扭转了行业对 “全人源抗体开发可行性” 的质疑，为后续技术迭代提供了关键的临床与技术基础。
二、优化期（2005-2014）：精准基因编辑，强化平台 “实用性”
随着全人源抗体的临床价值得到证实，行业需求从 “能产生全人源抗体” 转向 “如何更高效、更灵活地产生高质量抗体”。此阶段技术关键词升级为 “精准敲入”“功能拓展” 与 “平台化普及”。
2012-2014 年，Open Monoclonal Technology（后被 Ligand 收购）陆续推出OmniMouse®/ OmniRat®/OmniFlic® 系列，首次实现 “全人源抗体小鼠与大鼠平台全覆盖”。其中，OmniFlic® 的核心优势是 “支持共同轻链抗体筛选”—— 这一突破为双特异性抗体（双抗）开发解决了 “轻链错配” 的关键痛点，为后续复杂抗体药物研发奠定基础。
2012 年，Ablexis的 AlivaMab Mouse平台引入 “Plug-and-Play（即插即用）基因设计”。该设计可根据研发需求，快速替换不同人类 V 基因片段，灵活构建定制化抗体鼠平台，大幅降低了中小药企的技术使用门槛，推动技术从 “巨头专属” 向 “行业共享” 迈进。
2014 年，Trianni, Inc. 推出 Trianni Mouse®，在优化人类 V 基因区设计（保留小鼠恒定区以提升成药性）的同时，首次采用 “开放授权模式”。这一模式打破了早期技术的封闭性，让更多研发机构能够低成本使用全人源平台，加速了行业创新速度。
此阶段的技术演进逻辑是：基因编辑从 “完整簇整合” 走向 “精准片段敲入”，功能从 “单一抗体支持” 拓展至 “复杂药物适配”，模式从 “封闭垄断” 转向 “开放普及”，全人源抗体鼠技术正式进入 “平台化实用阶段”。
三、拓展期（2015-2019）：聚焦多特异性与亲和力，本土企业崛起
2015 年后，双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新型抗体药物成为研发主流，行业对平台的需求升级为 “支持多特异性开发”“增强抗体亲和力成熟”。与此同时，中国本土企业在全人源技术领域实现突破，打破欧美企业长期垄断的格局。
2014 年，Kymab（后被 Sanofi 收购）推出 Kymouse® 平台，其核心创新是 “复制人类 Ig 重链、轻链及完整调控元件”。这一设计实现了人类免疫系统特有的 “体细胞高频突变（SHM）” 与 “类别转换重组（CSR）” 过程 —— 这两个过程是人体产生高亲和力抗体的关键机制，使 Kymouse® 能够筛选出亲和力更强、更接近人体天然抗体的分子，显著提升了抗体药物的临床效果。
2016 年，中国和铂生物推出 Harbour Mice®（H2L2 & HCAb）平台，首次实现 “双功能整合”：H2L2 模块可产生标准全人源 IgG 抗体，HCAb 模块则能生成单重链抗体（纳米抗体源）。2018-2019 年，中国本土企业进入技术爆发期：金迈博推出自主培育的 CAMouse™，首次实现 “完整人类免疫球蛋白基因座自主设计”。百奥赛图（Biocytogen）推出RenMab®/ RenLight/RenNano/RenTCR 系列平台，进一步将完整人类 IgH、IgK、IgL 基因座全部敲入小鼠体内，确保小鼠天然免疫系统功能完备，可支持单抗、双抗、纳米抗体、TCR 等多类型分子开发，成为本土平台中 “功能最全面” 的代表。
此阶段的行业格局发生关键变化：技术核心从 “产生全人源抗体” 转向 “产生适配复杂药物的高质量抗体”，全球竞争从 “欧美垄断” 变为 “中外同台”，中国本土企业凭借自主创新，正式进入全人源抗体鼠技术的 “全球第一梯队”。
四、爆发期（2020-2023）：细分场景深耕，高通量与 AI 融合
2020 年后，全人源抗体鼠技术进入 “精细化、场景化” 时代 —— 针对 ADC、核药（RDC）、血脑屏障穿透等细分研发需求，平台技术实现 “定制化优化”；同时，高通量筛选与 AI 技术的融入，让抗体发现效率实现质的飞跃。
2020 年，Alloy Therapeutics 推出 Alloy GaH® Mouse 平台，采用 “人源可变区 + 小鼠恒定区” 设计，适配单抗与双抗开发；更关键的是，其首创 “非排他性开放授权” 模式，企业无需支付高额独家授权费即可使用，进一步降低了行业创新成本，推动技术普惠。
在本土企业技术创新浪潮中，赛业生物（Cyagen）凭借 “全场景覆盖” 的平台布局脱颖而出，其 HUGO-Ab® 全人源抗体小鼠并非单一产品，而是由 HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠、HUGO-Light™全人共轻链抗体小鼠和HUGO-Nano™全人纳米抗体小鼠三个功能差异化的系列组成，精准解决抗体开发中 “成药性不足、轻重链错配、小分子穿透难” 三大核心痛点，形成覆盖单抗、双抗、纳米抗体的全链条研发工具矩阵。
1. HUGO-MabTM：解决 “传统平台抗体成药性低” 痛点，夯实单抗开发基础
作为平台的 “基础核心款”，HUGO-Mab™全人单克隆抗体小鼠聚焦解决早期全人源平台中 “抗体亲和力不足、临床成药性差” 的问题。其核心技术支撑是赛业自主研发的 TurboKnockout® 原位替换技术 及基于Cre/lox系统的染色体易位技术—— 该技术可将小鼠自身的免疫球蛋白重链（IgH）、κ 轻链（Igκ）、λ 轻链（Igλ）的可变区基因（VH、Vk、Vl），与人类对应的完整可变区基因进行 “精准全替换”，且保留小鼠重链及κ 轻链恒定区（C 区）及完整的免疫调控元件。
这种设计带来两大优势：一是确保小鼠免疫系统功能正常能模拟天然的 “抗体亲和力成熟过程”，筛选出的全人源抗体不仅亲和力比传统平台提升 2-3 个数量级，还能通过小鼠恒定区介导的免疫效应（如 ADCC、CDC 作用），直接匹配临床治疗中 “抗体杀伤肿瘤细胞” 的核心需求，大幅降低后续体外改造的工作量；二是适配单抗、ADC 等主流药物形式 —— 针对 ADC 开发中 “抗体需稳定结合抗原以保证毒素精准递送” 的要求，HUGO-MabTM 筛选的抗体平衡解离常数（KD 值）普遍低于 10^-9 M，满足 ADC 药物对高亲和力和靶向性的严苛标准，目前已支持多个 ADC 候选药物进入临床前研究阶段。
2. HUGO-LightTM：突破 “双抗轻重链错配” 瓶颈，降低复杂抗体开发门槛
随着双特异性抗体（双抗）成为肿瘤免疫治疗的热门方向，“轻重链错配” 始终是行业痛点 ——传统双抗开发中，两个不同靶点的重链（H1、H2）与两个轻链（L1、L2）可能随机组合，形成 H1L1、H1L2、H2L1、H2L2 四种组合，其中仅 1 种是目标双抗，其余均为无效杂质，不仅增加纯化成本，还可能引发免疫原性风险。
赛业生物 HUGO-LightTM 共轻链小鼠系列，通过 “基因固定化设计” 从源头解决这一问题：其在小鼠免疫球蛋白轻链基因座（Igκ、Igλ）中，仅保留一种人类共性轻链可变区序列（如 Vk1-39/Jk5），同时敲除其他轻链可变区基因。这意味着，无论小鼠针对哪个靶点产生免疫应答，最终分泌的抗体都只会携带同一种轻链；当开发双抗时，两个不同重链可与同一种轻链精准配对，彻底消除 “轻链错配” 现象，目标双抗的正确组装率从传统的 25% 提升至 95% 以上。
全人共同轻链抗体极大简化了双特异性抗体分子的重组过程，将双抗的研发周期从 12-18 个月缩短至 6-8 个月，显著降低了复杂抗体的开发门槛，目前已被多家药企用于 “PD-1/CTLA-4”、“DLL3/CD3” 等热门双抗靶点的开发。
3. HUGO-Nano：攻克 “小分子抗体穿透难” 问题，适配特殊治疗场景
针对中枢神经系统疾病、实体瘤深部靶向等场景中 “传统 IgG 抗体分子量大（约 150 kDa）、难以穿透血脑屏障或肿瘤间质” 的痛点，赛业生物 HUGO-NanoTM系列聚焦全人源纳米抗体（VHH 片段，分子量仅 15 kDa）的开发，通过独特的 “基因整合策略” 实现纳米抗体的高效生成。
该系列在小鼠免疫球蛋白基因座中，创新性地整合了人类所有抗体重链可变区（VH）germline（胚系基因），构建出 “人源化 VHH 基因座” —— 既保留了纳米抗体 “分子量小、组织穿透性强” 的优势，又通过人源化改造降低了免疫原性。同时，HUGO-NanoTM 可与单B细胞筛选系统深度协同：免疫后的小鼠脾脏细胞可直接通过微流控技术进行单细胞捕获，结合 RT-PCR 快速获取 VHH 基因序列，再通过高通量测序筛选出高亲和力候选分子，整个筛选过程仅需 3-5天，比传统噬菌体展示文库筛选效率提升约 5 倍以上。
在应用场景上，HUGO-NanoTM 筛选的纳米抗体可轻松穿透血脑屏障，可用于阿尔茨海默病（Aβ 蛋白靶向）、脑胶质瘤（EGFRvIII 靶向）等中枢神经疾病药物研发；同时，其分子量小的特性使其能高效渗透实体瘤深部组织，在胰腺癌、肝癌等 “难治疗实体瘤” 的 ADC 或核药（RDC）开发中展现出独特优势，目前已助力多个纳米抗体药物进入临床前评价阶段。
从技术协同维度来看，赛业生物 HUGO-Ab® 全人源抗体小鼠平台的三大核心系列并非孤立存在：HUGO-Mab™奠定高成药性单抗开发的基础，HUGO-Light™突破双抗轻重链错配的关键瓶颈，HUGO-Nano™填补小分子抗体组织穿透场景的空白；在此基础上，平台进一步整合 AbSeek™智能抗体计算平台，最终构建起 “从靶点免疫→序列获取→AI 高效计算分析→体内外药效验证” 的全流程技术闭环。这种 “细分场景精准适配 + 全流程效率优化” 的技术架构设计，不仅将抗体发现周期较传统平台缩短 50% 以上，更能全面覆盖从基础单抗到复杂双抗、从系统给药到局部靶向的多元研发需求，成为本土全人源抗体鼠平台中 “功能覆盖最广、场景适配性最强、技术集成度最高” 的代表之一。
五、发展总结与未来展望
回顾全人源化抗体鼠技术平台二十余年的演变历程，其核心逻辑始终围绕 “满足行业需求、解决研发痛点” 展开：从 “消除鼠源免疫原性” 到 “提升抗体质量”，再到 “适配复杂药物形式”；从 “欧美技术垄断” 到 “本土企业崛起”，再到 “全球多元竞争”；从 “传统筛选” 到 “高通量优化”，再到 “AI 智能融合”，技术每一次迭代都推动抗体药物研发效率与质量的双重提升。
未来，随着核药、双抗、血脑屏障穿透药物等领域需求的增长，全人源化抗体鼠技术将向三大方向发展：
一是 “更高通量”，整合单细胞测序、微流控技术，实现 “万级抗体序列快速筛选”；
二是 “更强适配性”，针对核药耐标记、中枢神经靶向等场景，开发定制化平台；
三是 “更智能化”，深度融合 AI 进行抗体结构预测、亲和力模拟，实现 “从靶点到抗体序列” 的精准设计。
作为抗体药物开发的 “源头工具”，赛业生物的全人源化抗体鼠技术平台将持续为生物医药创新提供核心支撑，推动更多针对肿瘤、自免、眼科、中枢神经疾病的创新药物研发，最终为患者带来更安全、更有效的治疗选择。
