Gut（IF=25.8）：粪肠球菌通过FABP2激活群体感应信号，导致肠道生态失调加重克罗恩病

研究人员通过高通量质谱测序的方法筛选出了粪肠球菌与FABP2的互作蛋白，并构建了Fabp2^-/-和IL10^-/-小鼠（均由赛业生物提供），从而明确FABP2蛋白在克罗恩病肠道炎症发生发展中的重要作用。

FABP2（fatty acid-binding protein 2）广泛表达于小肠上皮细胞，参与长链脂肪酸的胞内转运和代谢。本研究发现，在CD患者及DSS诱导肠炎和IL-10缺陷自发性肠炎小鼠模型（其中Fabp2^-/-和IL10^-/-小鼠均由赛业生物提供）中，FABP2在炎症部位表达下调，但在血浆和粪便中的释放水平显著升高（图1）。值得注意的是，FABP2在炎症早期便进入肠腔，提示其可能主动参与肠道菌群生态的重塑。进一步实验表明，外源补充FABP2蛋白可显著促进肠道共生菌群（尤其是粪肠球菌E. faecalis）的扩增，并加剧炎症表型。

图1 FABP2在CD患者和肠炎小鼠的肠道组织、粪便和血浆中表达升高^[1]

通过蛋白互作（pull-down实验）与质谱筛选，研究团队鉴定出EF3041作为E. faecalis与FABP2的互作蛋白。EF3041是一种属于OppABCDF寡肽转运系统的类信息素结合蛋白，其在E. faecalis中的表达可被FABP2显著诱导。在生理功能上，FABP2与EF3041结合后能激活下游粪肠球菌的群体感应通路，包括上调cylL、gelE等毒力因子基因的表达，促进E. faecalis形成生物膜及细菌集落聚集（图2）。

此外，RNA-seq数据亦显示，在FABP2刺激下，E. faecalis中的ABC转运系统、Sec分泌系统和多个群体感应相关基因被共同上调。EF3041缺失突变株（ΔEF3041）则完全失去了对FABP2的响应能力，无论在体内外模型中均表现出显著的生长抑制，且无法激活下游的上述信号通路。

图2 FABP2通过EF3041促进粪肠球菌的生长^[1]

研究者采用了两种策略进一步验证了FABP2-EF3041轴在CD发生发展中的重要作用，以及干预FABP2-EF3041轴对防治CD的效用：（1）在DSS和IL-10 KO小鼠模型中灌胃E. faecalis的ΔEF3041突变株，作为“安全版”进行肠道定植，可有效缓解小鼠肠炎；（2）注射FABP2中和抗体，阻断FABP2在肠腔内与细菌的结合，同样减轻了肠道炎症反应。

图3 FABP2参与调控肠道炎症发生发展中粪肠球菌增殖的具体机制图^[1]

本研究提出并验证了“宿主蛋白–共生菌感应–微生态失衡”这一全新的致病路径，突破性地揭示了宿主来源的FABP2作为类信息素对肠道共生菌群的调控作用（图3）。“宿主FABP2–粪肠球菌EF3041”信号轴揭示了一个典型的“炎症–菌群–再炎症”闭环模型，为理解克罗恩病复杂的病理过程及开发精准干预手段提供了关键线索。FABP2本身为临床检测中的生物标志物，其与菌群互作的深入解析，拓展了炎症性肠病生物标志物在干预策略中的功能定位。未来，围绕FABP2作为“可药化信息素”进行小分子或抗体药物研发，或将成为调控肠道微生态、缓解IBD的新突破口。